Fostrox Plus Lenvatinib vs Lenvatinib u pokročilého hepatocelulárního karcinomu po první linii imunoterapie (FLEX-HCC)
Fáze 2, multicentrická, randomizovaná, otevřená studie porovnávající Fostrox + Lenvatinib vs. Lenvatinib u pacientů s lokálně pokročilým nebo neresekovatelným pokročilým hepatocelulárním karcinomem (HCC), kteří dostali imunoterapii první linie v kombinaci
Toto je multicentrická, randomizovaná, otevřená studie fáze 2, navržená k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti fostroxu v kombinaci s lenvatinibem ve srovnání s lenvatinibem samotným u pacientů s lokálně pokročilým nebo neresekovatelným pokročilým hepatocelulárním karcinomem (HCC), u kterých došlo k radiologicky potvrzené progresi onemocnění po první linii kombinované imunoterapie.
Přibližně 80 pacientů bude zařazeno na 9 studijních místech a randomizováno v poměru 1:1 do jedné ze dvou léčebných skupin: fostrox plus lenvatinib nebo pouze lenvatinib. Pacienti zařazení do zkoumané skupiny budou dostávat fostrox perorálně jednou denně od 1. do 5. dne každého 21denního cyklu v kombinaci s kontinuálním denním podáváním lenvatinibu. Pacienti zařazení do kontrolní skupiny budou dostávat pouze lenvatinib podle schváleného dávkovacího režimu na základě hmotnosti. Léčba bude pokračovat až do progrese onemocnění, nepřijatelné toxicity, odvolání souhlasu nebo splnění dalších kritérií pro ukončení definovaných protokolem.
Studijní populace zahrnuje dospělé pacienty s lokálně pokročilým nebo neresekovatelným metastatickým HCC, kteří dostali alespoň 2 cykly systémové terapie první linie kombinací imunoterapie a mají radiologicky potvrzenou progresi onemocnění. Způsobilí pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST verze 1.1 a mRECIST, adekvátní funkci orgánů a jaterní funkci třídy A podle Child-Pughovy klasifikace.
Primárním cílem je posoudit objektivní míru odpovědi (ORR) stanovenou Nezávislým hodnotícím zařízením (IRF) podle RECIST v1.1. Sekundární cíle zahrnují hodnocení ORR podle posouzení vyšetřovatele podle RECIST v1.1 a mRECIST, délku odpovědi, míru kontroly onemocnění, přežití bez progrese, čas do progrese, celkové přežití a bezpečnost a snášenlivost. Hodnocení bezpečnosti bude zahrnovat posouzení nežádoucích příhod, závažných nežádoucích příhod, laboratorních parametrů, vitálních funkcí a dalších klinických hodnocení. Průzkumné cíle zahrnují hodnocení biomarkerů na bázi periferní krve, metabolických změn spojených se studijní léčbou, sběr a skladování DNA a RNA pro průzkumné analýzy a farmakokinetické hodnocení fostroxu a jeho metabolitu troxacitabinu u pacientů léčených fostroxem v kombinaci s lenvatinibem.
Hodnocení nádoru bude prováděno v intervalech definovaných protokolem pomocí radiologického zobrazování. Primární analýza účinnosti bude založena na hodnocení IRF podle RECIST v1.1. Tato studie má za cíl charakterizovat klinickou aktivitu a bezpečnostní profil fostroxu plus lenvatinibu ve srovnání s lenvatinibem samotným v této pacientské populaci a generovat data pro informování budoucího klinického vývoje.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Hepatocelulární karcinom (HCC) je převládající histologický podtyp primárního karcinomu jater a zůstává spojen s nepříznivými klinickými výsledky, zejména u pacientů s lokálně pokročilým nebo neoperovatelným onemocněním. V posledních letech se léčba první linie pro pokročilý HCC posunula od inhibitorů tyrozinkinázy (TKI) k kombinačním režimům založeným na inhibitory imunitních kontrolních bodů. Přestože tyto režimy zlepšily výsledky u některých pacientů, významná část pacientů zažívá progresi onemocnění a vyžaduje léčbu druhé linie. V tomto kontextu existují omezená prospektivní data pro vedení výběru léčby a jsou zapotřebí další terapeutické možnosti.
Fostrox je orálně podávaný, játry cílený proléčivo monofosfátu troxacitabinu, navržené tak, aby zvýšilo dodávku aktivního metabolitu do jater, přičemž omezuje systémovou expozici. Po intracelulární aktivaci vytváří fostrox metabolity, které jsou zadržovány uvnitř buněk, včetně aktivního metabolitu trifosfátu troxacitabinu, který je začleněn do DNA během replikace a vede k ukončení řetězce DNA, odpovědím na poškození DNA a cytotoxicitě. Tento mechanismus cílený na játra má za cíl maximalizovat expozici v jaterní tkáni a snížit nežádoucí toxicitu mimo cíl. Lenvatinib je multikinázový inhibitor s antiangiogenní a protinádorovou aktivitou a je široce používán v léčbě pokročilého HCC. Na základě jejich odlišných a potenciálně komplementárních mechanismů účinku může kombinace fostroxu a lenvatinibu poskytnout další klinický přínos u pacientů, jejichž onemocnění progreduje po imunoterapii první linie kombinací.
Tato studie je multicentrická, randomizovaná, otevřená klinická studie fáze 2, která hodnotí fostrox plus lenvatinib versus lenvatinib samotný u pacientů s lokálně pokročilým nebo neoperovatelným pokročilým HCC, kteří byli dříve léčeni imunoterapií první linie kombinací. Studie je navržena jako konceptuální studie k posouzení relativního klinického přínosu a bezpečnostního profilu kombinačního režimu a k informování budoucích rozhodnutí o vývoji. Přibližně 80 pacientů bude randomizováno v poměru 1:1 k podávání buď fostrox plus lenvatinib, nebo samotného lenvatinibu.
Pacienti přiřazení do výzkumného ramene budou dostávat fostrox orálně jednou denně ve dnech 1 až 5 každého 21denního cyklu spolu s kontinuálním denním podáváním lenvatinibu podle schváleného dávkovacího režimu založeného na hmotnosti. Pacienti přiřazení do kontrolního ramene budou dostávat pouze lenvatinib. Randomizace bude stratifikována podle předchozí kategorie léčby, přítomnosti nebo nepřítomnosti extrahepatálního šíření a/nebo makrovaskulární invaze a hladiny alfa-fetoproteinu vyšší než 400 ng/mL.
Studijní populace zahrnuje dospělé pacienty s radiologicky, histologicky nebo cytologicky potvrzeným lokálně pokročilým nebo neoperovatelným metastatickým HCC, kteří dostali alespoň 2 cykly systémové terapie první linie s kombinací imunoterapie a mají radiologicky potvrzenou progresi onemocnění. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, adekvátní hematologickou a jaterní funkci a jaterní funkci Child-Pugh třídy A. Klíčová vylučovací kritéria zahrnují předchozí expozici kombinacím imunoterapie obsahujícím TKI, metastázy centrálního nervového systému, závažné nekontrolované kardiovaskulární onemocnění, klinicky významnou nekontrolovanou hypertenzi, klinicky významný ascites, aktivní jaterní encefalopatii, určité krvácivé nebo trombotické stavy a další zdravotní stavy, které by mohly narušit účast ve studii nebo interpretaci výsledků.
Primárním koncovým bodem je míra objektivní odpovědi hodnocená Nezávislým hodnocícím zařízením podle RECIST verze 1.1. Sekundární účinnostní koncové body zahrnují míru objektivní odpovědi hodnocenou vyšetřovatelem podle RECIST v1.1 a mRECIST, dobu trvání odpovědi, míru kontroly onemocnění, přežití bez progrese, čas do progrese a celkové přežití. Bezpečnost a snášenlivost budou hodnoceny po celou dobu studie sledováním nežádoucích příhod, závažných nežádoucích příhod, laboratorních abnormalit a klinických nálezů. Průzkumná hodnocení budou zahrnovat analýzy biomarkerů na bázi periferní krve, metabolická hodnocení, sběr a skladování DNA a RNA pro průzkumný výzkum a farmakokinetické hodnocení fostroxu a jeho metabolitu troxacitabinu u pacientů dostávajících kombinační režim.
Zobrazování nádorů bude provedeno v intervalech definovaných protokolem a hodnocení odpovědi bude provedeno pomocí standardizovaných radiologických kritérií. Nezávislé radiologické hodnocení bude začleněno pro podporu objektivity v hodnocení účinnosti. Tato studie má za cíl dále charakterizovat protinádorovou aktivitu a bezpečnost fostroxu v kombinaci s lenvatinibem v populaci s pokročilým HCC druhé linie po předchozí kombinované imunoterapii.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Hong Jae Chon, MD, PhD
- Telefonní číslo: 82-31-780-3928
- E-mail: hongjaechon@gmail.com
Studijní místa
-
-
Gyeonggi-do
-
Seongnam-si, Gyeonggi-do, Jižní Korea, 13496
- Nábor
- CHA Bundang Medical Center
-
Kontakt:
- Hong Jae Chon, MD. PhD
- Telefonní číslo: 82-31-780-3928
- E-mail: minidoctor@cha.ac.kr
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Hong Jae Chon, MD. PhD
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria zařazení:
- Pacienti s diagnózou lokálně pokročilého nebo neresekovatelného metastatického HCC potvrzeného radiologicky, histologicky nebo cytologicky
- Pacienti, kteří obdrželi alespoň 2 cykly systémové terapie první linie s imunoterapeutickou (IO) kombinací (atezolizumab + bevacizumab, ipilimumab + nivolumab nebo durvalumab + tremelimumab) s radiologicky potvrzenou progresí onemocnění
Pacienti s měřitelnou lézí v játrech (alespoň jedna cílové léze) podle RECIST v1.1 a mRECIST
- Pacienti, kteří dříve podstoupili lokální terapii (např. radiofrekvenční ablace, kryoablace, perkutánní injekce ethanolu nebo kyseliny octové, vysokointenzivní fokusovaný ultrazvuk, transarteriální chemoembolizace nebo transarteriální embolizace), jsou způsobilí za předpokladu, že cílové léze nebyly dříve léčeny lokální terapií nebo cílové léze v oblasti lokální terapie následně progredují v souladu s RECIST v1.1
- Pacienti, kteří nejsou vhodní pro kurativní chirurgický zákrok nebo lokoregionální terapii
- ECOG performance status 0 nebo 1 v průběhu 7 dnů před randomizací
- Očekávaná délka života alespoň 3 měsíce
- Subjekty ve věku ≥19 let v době podpisu informovaného souhlasu (ICF)
- Subjekty schopné poskytnout podepsaný informovaný souhlas, dodržovat požadavky a omezení popsaná v ICF a tomto protokolu a vyjádřit zjevný a dobrovolný souhlas před zahájením studie
Subjekty s adekvátní hematologickou funkcí a jaterní funkcí bez použití krevní transfuze nebo růstových faktorů v průběhu 7 dnů před randomizací
- Hemoglobin (Hb) ≥9,0 g/dL
- Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 500/μl
- Počet trombocytů ≥75 000/μl
- Serumový kreatinin ≤1,5 × horní hranice normy (ULN) nebo clearance kreatininu (CrCl) odhadnutá pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice ≥60 ml/min
- Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤5,0 × ULN
- Celkový bilirubin v séru ≤3,0 × ULN
- Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5 nebo protrombinový čas ≤1,5 × ULN
- Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 × ULN
- Child-Pugh A v průběhu 7 dnů před randomizací
- Negativní test na HIV při screeningu
Dokumentovaný status hepatitidy viru HBV a HCV potvrzený při screeningu
- Pro pacienty s aktivní HBV: HBV DNA <500 IU/ml během screeningu; zahájení antivirové terapie alespoň 14 dní před randomizací; ochota pokračovat v antivirové terapii během studie
- Pro pacienty s aktivní nebo minulou infekcí HCV: potvrzená negativní virová nálož pomocí HCV PCR
- Pro pacienty se současnou infekcí HBV a HCV: nezpůsobilí
- Vymizení jakékoli akutní, klinicky významné léčebné toxicity z předchozí terapie na stupeň ≤1 před zařazením, s výjimkou alopecie
- Pacienti s anamnézou krvácení z gastrických nebo ezofageálních varixů mohou být způsobilí, pokud podstoupili odpovídající léčbu bez známek recidivujícího krvácení po dobu alespoň 6 měsíců, nemají vysoce rizikové známky při nedávné endoskopii a jsou aktuálně hodnoceni jako pacienti s nízkým rizikem krvácení.
Ženské subjekty
- Způsobilé, pokud jsou postmenopauzální
- Ženská pacientka v reprodukčním věku (WOCBP) (postmenarchální), která souhlasí s použitím vysoce účinné metody antikoncepce (metoda s mírou selhání nižší než 1 % [např. sterilizace, hormonální implantáty, hormonální injekce, nitroděložní tělíska, vasektomizovaný partner nebo kombinované antikoncepční pilulky]) od screeningu až do alespoň 6 měsíců po poslední dávce studijního léku
- WOCBP musí mít negativní těhotenský test z moči při screeningu a negativní těhotenský test z moči do 72 hodin před první dávkou studijního léku.
- Pokud je test z moči pozitivní nebo nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován těhotenský test ze séra.
- Ženské pacientky se musí zavázat, že nebudou kojit od okamžiku souhlasu a po dobu alespoň 6 měsíců po podání poslední dávky studijního léku.
Mužské subjekty
- Mužský pacient s úspěšnou vasektomií (potvrzená azoospermie)
- Mužský pacient souhlasí s použitím účinné antikoncepce, včetně používání kondomu, od screeningu až do alespoň 3 měsíců po poslední dávce studijního léku (během studie a po dobu alespoň 3 měsíců po ukončení studijního léku není povoleno darování spermií)
- Mužský pacient s ženskou partnerkou, která je WOCBP a používá vysoce účinnou metodu antikoncepce, jak je popsáno výše
Kriteria vyloučení:
- Pacienti, kteří obdrželi více než 1 předchozí systémovou terapii (tj. fostrox + lenvatinib nebo lenvatinib musí být podáván jako léčba druhé linie)
- Pacienti, kteří obdrželi systémovou terapii první linie pro lokálně pokročilé neresekovatelné nebo metastatické HCC jinou než IO kombinaci
- Pacienti, kteří obdrželi předchozí TKI (např. lenvatinib, regorafenib, cabozantinib atd.) v IO kombinaci
- Pacienti s anamnézou přecitlivělosti na lenvatinib nebo kteroukoli jeho složku (účinná látka nebo pomocné látky)
- Pacienti s fibrolamelárním HCC, sarkomatoidním HCC nebo směsí HCC a intrahepatálního cholangiokarcinomu (iCCA)
- Pacienti s metastázami v centrálním nervovém systému
- Pacienti s VP4 portální žilní nádorovou trombózou (PVTT)
Pacienti se závažným kardiovaskulárním onemocněním v průběhu 3 měsíců před randomizací
- Kongestivní srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třídy III nebo IV
- Nestabilní angina pectoris
- Infarkt myokardu
- Srdeční arytmie spojená s hemodynamickou nestabilitou
- Subjekty s korigovaným QT intervalem (QTcF) >470 ms při screeningu (korigováno Fridericiovým vzorcem)
- Pacienti s předchozí alogenní transplantací kmenových buněk nebo solidního orgánu
- Pacienti se systémovou infekcí vyžadující léčbu, včetně aktivní tuberkulózy v průběhu 14 dnů před první dávkou studijního léku (profylaktická perorální antibiotika jsou povolena)
- Rozsáhlý chirurgický zákrok v průběhu 3 týdnů před randomizací nebo plánovaný chirurgický zákrok během studie
- Pacienti s aktivním maligním onemocněním v průběhu posledních 36 měsíců před randomizací (s výjimkou kompletně resekovaného bazocelulárního karcinomu, spinocelulárního karcinomu stadia I, karcinomu in situ, intramukózního karcinomu, povrchového karcinomu močového měchýře nebo jiných nádorů bez recidivy ≥3 roky)
- Pacienti s gastrickými nebo ezofageálními varixy, které vyžadují intervenční léčbu v průběhu 28 dnů před randomizací. Profylaxe farmakologickou terapií (např. neselektivní beta-blokátor) je povolena.
- Pacienti s krvácivými nebo trombotickými poruchami nebo užíváním antikoagulancií vyžadujících terapeutické monitorování INR (např. warfarin atd.). Léčba nízkomolekulárním heparinem a inhibitory faktoru X, které nevyžadují monitorování INR, je povolena.
- Systolický krevní tlak (TK) >160 mmHg nebo diastolický TK >100 mmHg navzdory optimální antihypertenzní terapii, nebo nekontrolovaný bez změn antihypertenziv v průběhu 1 týdne před screeningem
- Klinický ascites bez ohledu na závažnost (mírný, středně závažný nebo závažný). Radiologický ascites zvládaný diuretiky a dietou s nízkým obsahem sodíku je akceptován, pokud je Child-Pugh skóre A.
- Anamnéza encefalopatie v průběhu 6 měsíců před randomizací nebo aktuální jaterní encefalopatie
Podávání léků, které jsou intenzivně metabolizovány CYP3A4 a mají úzký terapeutický index, musí být ukončeno 5 poločasů před první dávkou studijního léku (fostrox). Informace o CYP3A4 byly převzaty z následujících webových stránek:
- CredibleMeds (https://crediblemeds.org)
- DrugBank (https://go.drugbank.com/categories/DBCAT002646)
- Podávání léků, které jsou silnými inhibitory P-glykoproteinu (P-gP) a/nebo proteinu rezistence na karcinom prsu (BCRP)
- Proteinurie definovaná jako bílkovina v moči ≥1 g/24 hodin při screeningu. Pacienti s >2+ proteinurií při testování moči pomocí diagnostických proužků podstoupí 24hodinový sběr moči nebo test poměru bílkoviny v moči ke kreatininu (UPCR) pro kvantitativní hodnocení proteinurie.
- Závažné cévní onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná periferní arteriální trombóza) v průběhu 6 měsíců před zahájením studijní léčby
- Podávání protinádorové terapie pro HCC v průběhu 4 týdnů před první dávkou studijního léku (fostrox)
- Podávání jakéhokoli jiného experimentálního přípravku v průběhu 4 týdnů před screeningem
- Zařazení do jiné klinické studie s experimentálním lékem
- Neschopnost polykat perorálně podávané léky nebo gastrointestinální poruchy, které pravděpodobně naruší absorpci studijního léku
- Jakýkoli jiný stav, který znemožňuje adekvátní porozumění, spolupráci a dodržování studijních postupů, nebo jakýkoli stav, který by mohl představovat riziko pro bezpečnost pacienta, podle posouzení vyšetřovatele
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Fostrox + Lenvatinib
Fostrox: Orálně, jednou denně po dobu 5 dnů (den 1-5) následovaných 16denní přestávkou v 21denním cyklu. Lenvatinib: Orálně denně, nepřetržitě; 12 mg QD (≥60 kg) nebo 8 mg QD (<60 kg). |
Fostrox je orálně podávaný prodrug troxacitabinmonofosfátu navržený k dosažení selektivní aktivace v hepatocytech.
V této studii je Fostrox podáván jednou denně ve dnech 1-5 každého 21denního léčebného cyklu, následovaného 16denním obdobím odpočinku.
V cyklu 1 den 1 se dávkování provádí na místě; následné dávky (dny 2-5) mohou být podávány doma.
Fostrox se užívá nalačno s přibližně 200 ml vody a příjem potravy je povolen nejdříve 1 hodinu po podání.
Lenvatinib bude podáván perorálně jednou denně nepřetržitě podle schváleného dávkovacího režimu založeného na hmotnosti.
Pacienti vážící ≥60 kg obdrží 12 mg jednou denně a pacienti vážící <60 kg obdrží 8 mg jednou denně. |
|
Aktivní komparátor: Lenvatinib
Lenvatinib: Perorálně denně, kontinuálně; 12 mg QD (≥60 kg) nebo 8 mg QD (<60 kg)
|
Lenvatinib bude podáván perorálně jednou denně nepřetržitě podle schváleného dávkovacího režimu založeného na hmotnosti.
Pacienti vážící ≥60 kg obdrží 12 mg jednou denně a pacienti vážící <60 kg obdrží 8 mg jednou denně. |
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Míra objektivní odpovědi (ORR) podle nezávislého posudkového zařízení (IRF) dle RECIST v1.1
Časové okno: Od randomizace do progrese onemocnění, odvolání souhlasu nebo ukončení studie, podle toho, co nastane dříve; hodnoceno každých 6 týdnů od 1. dne 1. cyklu do 54. týdne a každých 9 týdnů poté, přibližně až do 36 měsíců
|
Míra objektivní odpovědi (ORR) je definována jako podíl účastníků s nejlepší celkovou odpovědí ve formě úplné remise (CR) nebo částečné remise (PR), jak ji určilo nezávislé hodnotící středisko (IRF) podle kritérií Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) verze 1.1.
Primární populační soubor pro analýzu účinnosti je plný analytický soubor (FAS), definovaný jako všichni randomizovaní účastníci, kteří obdrželi alespoň 1 dávku studijní léčby a podstoupili alespoň 1 hodnocení účinnosti po výchozím vyšetření.
|
Od randomizace do progrese onemocnění, odvolání souhlasu nebo ukončení studie, podle toho, co nastane dříve; hodnoceno každých 6 týdnů od 1. dne 1. cyklu do 54. týdne a každých 9 týdnů poté, přibližně až do 36 měsíců
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Míra objektivní odpovědi (ORR) podle posuzovatele podle RECIST v1.1
Časové okno: Od randomizace do progrese onemocnění, odvolání souhlasu nebo ukončení studie, podle toho, co nastane dříve; hodnoceno každých 6 týdnů od 1. dne 1. cyklu do 54. týdne a každých 9 týdnů poté, až přibližně do 36 měsíců
|
ORR je definována jako podíl účastníků s nejlepší celkovou odpovědí CR nebo PR, jak bylo posouzeno vyšetřujícím lékařem podle RECIST v1.1.
|
Od randomizace do progrese onemocnění, odvolání souhlasu nebo ukončení studie, podle toho, co nastane dříve; hodnoceno každých 6 týdnů od 1. dne 1. cyklu do 54. týdne a každých 9 týdnů poté, až přibližně do 36 měsíců
|
|
Míra objektivní odpovědi (ORR) podle vyšetřujícího lékaře dle mRECIST
Časové okno: Od randomizace do progrese onemocnění, odvolání souhlasu nebo ukončení studie, podle toho, co nastane dříve; hodnoceno každých 6 týdnů od 1. dne 1. cyklu do 54. týdne a poté každých 9 týdnů, přibližně až do 36 měsíců
|
ORR je definována jako podíl účastníků s nejlepší celkovou odpovědí CR nebo PR, jak bylo posouzeno výzkumníkem podle modifikovaných kritérií RECIST (mRECIST).
|
Od randomizace do progrese onemocnění, odvolání souhlasu nebo ukončení studie, podle toho, co nastane dříve; hodnoceno každých 6 týdnů od 1. dne 1. cyklu do 54. týdne a poté každých 9 týdnů, přibližně až do 36 měsíců
|
|
Délka odpovědi (DOR) podle zjištění vyšetřovatele dle RECIST v1.1
Časové okno: Od prvního zdokumentovaného CR nebo PR do prvního zdokumentovaného progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny, až přibližně 36 měsíců
|
DOR je definován jako doba od prvního zdokumentovaného výskytu CR nebo PR do prvního zdokumentovaného progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny, jak posuzuje vyšetřovatel podle RECIST v1.1, mezi účastníky, kteří dosáhnou CR nebo PR.
|
Od prvního zdokumentovaného CR nebo PR do prvního zdokumentovaného progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny, až přibližně 36 měsíců
|
|
Doba trvání odpovědi (DOR) podle vyšetřujícího lékaře podle mRECIST
Časové okno: Od prvního zdokumentovaného CR nebo PR do prvního zdokumentovaného progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny, až přibližně 36 měsíců
|
DOR je definováno jako doba od prvního zdokumentovaného výskytu CR nebo PR do prvního zdokumentovaného progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny, jak bylo posouzeno vyšetřujícím podle mRECIST, mezi účastníky, kteří dosáhli CR nebo PR.
|
Od prvního zdokumentovaného CR nebo PR do prvního zdokumentovaného progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny, až přibližně 36 měsíců
|
|
Míra kontroly onemocnění (DCR) podle vyšetřujícího lékaře dle RECIST v1.1
Časové okno: Od randomizace až do progrese onemocnění, odvolání souhlasu nebo ukončení studie, podle toho, co nastane dříve; hodnoceno každých 6 týdnů od 1. dne 1. cyklu do 54. týdne a poté každých 9 týdnů, až přibližně do 36 měsíců
|
DCR je definována jako podíl účastníků s nejlepší celkovou odpovědí CR, PR nebo stabilním onemocněním (SD), jak bylo hodnoceno výzkumníkem podle RECIST v1.1.
|
Od randomizace až do progrese onemocnění, odvolání souhlasu nebo ukončení studie, podle toho, co nastane dříve; hodnoceno každých 6 týdnů od 1. dne 1. cyklu do 54. týdne a poté každých 9 týdnů, až přibližně do 36 měsíců
|
|
Míra kontroly onemocnění (DCR) podle vyšetřujícího lékaře dle mRECIST
Časové okno: Od randomizace do progrese onemocnění, odvolání souhlasu nebo ukončení studie, podle toho, co nastane dříve; hodnoceno každých 6 týdnů od 1. dne 1. cyklu do 54. týdne a poté každých 9 týdnů, přibližně do 36 měsíců
|
DCR je definována jako podíl účastníků s nejlepší celkovou odpovědí CR, PR nebo SD, jak bylo hodnoceno vyšetřujícím lékařem podle kritérií mRECIST.
|
Od randomizace do progrese onemocnění, odvolání souhlasu nebo ukončení studie, podle toho, co nastane dříve; hodnoceno každých 6 týdnů od 1. dne 1. cyklu do 54. týdne a poté každých 9 týdnů, přibližně do 36 měsíců
|
|
Přežití bez progrese (PFS) podle hodnocení vyšetřujícího lékaře podle RECIST v1.1
Časové okno: Od randomizace do prvního zdokumentovaného progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny, až přibližně 36 měsíců
|
PFS je definováno jako čas od randomizace k prvnímu zdokumentovanému zhoršení onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny, jak bylo posouzeno vyšetřujícím lékařem podle RECIST v1.1.
|
Od randomizace do prvního zdokumentovaného progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny, až přibližně 36 měsíců
|
|
Bezprogresivní přežití (PFS) podle posouzení vyšetřovatele podle kritérií mRECIST
Časové okno: Od randomizace do prvního zdokumentovaného progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny, přibližně až 36 měsíců
|
PFS je definováno jako doba od randomizace k prvnímu zdokumentovanému progresi onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny, jak posoudil vyšetřující lékař podle kritérií mRECIST.
|
Od randomizace do prvního zdokumentovaného progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny, přibližně až 36 měsíců
|
|
Čas do progrese (TTP) podle zjištění vyšetřujícího lékaře podle RECIST v1.1
Časové okno: Od randomizace do prvního zdokumentovaného progrese onemocnění, až přibližně 36 měsíců
|
TTP je definován jako doba od randomizace k prvnímu dokumentovanému progresi onemocnění, jak posuzuje vyšetřovatel podle RECIST v1.1.
Úmrtí bez předchozí dokumentované progrese nebude považováno za progresivní událost.
|
Od randomizace do prvního zdokumentovaného progrese onemocnění, až přibližně 36 měsíců
|
|
Čas do progrese (TTP) podle hodnocení vyšetřujícího lékaře dle kritérií mRECIST
Časové okno: Od randomizace do prvního zdokumentovaného progrese onemocnění, až přibližně 36 měsíců
|
TTP je definováno jako čas od randomizace k prvnímu dokumentovanému progresi onemocnění, jak posoudil vyšetřovatel podle mRECIST.
Úmrtí bez předchozí dokumentované progrese nebude považováno za událost progrese.
|
Od randomizace do prvního zdokumentovaného progrese onemocnění, až přibližně 36 měsíců
|
|
Doba trvání odpovědi (DOR) podle nezávislého hodnotícího střediska (IRF) dle RECIST v1.1
Časové okno: Od první zdokumentované CR nebo PR do první zdokumentované progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny, po dobu přibližně 36 měsíců
|
DOR je definován jako doba od prvního zdokumentovaného výskytu CR nebo PR do prvního zdokumentovaného progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny, jak bylo hodnoceno Nezávislým hodnotícím zařízením (IRF) podle RECIST v1.1, mezi účastníky, kteří dosáhnou CR nebo PR.
|
Od první zdokumentované CR nebo PR do první zdokumentované progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny, po dobu přibližně 36 měsíců
|
|
Přežití bez progrese onemocnění (PFS) podle nezávislého posudkového zařízení (IRF) v souladu s RECIST v1.1
Časové okno: Od randomizace do první zdokumentované progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny, až přibližně 36 měsíců
|
PFS je definováno jako doba od randomizace k prvnímu zdokumentovanému progresi onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny, jak posuzuje Nezávislé hodnotící středisko (IRF) podle RECIST v1.1.
|
Od randomizace do první zdokumentované progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny, až přibližně 36 měsíců
|
|
Čas do progrese (TTP) podle nezávislého posudkového zařízení (IRF) dle kritérií RECIST v1.1
Časové okno: Od randomizace do první zdokumentované progrese onemocnění, přibližně až 36 měsíců
|
TTP je definován jako čas od randomizace k prvnímu zdokumentovanému progresi onemocnění, jak bylo hodnoceno Nezávislým posuzovacím zařízením (IRF) podle RECIST v1.1.
Úmrtí bez předchozí zdokumentované progrese nebude počítáno jako progresivní událost. |
Od randomizace do první zdokumentované progrese onemocnění, přibližně až 36 měsíců
|
|
Celkové přežití (OS)
Časové okno: Od randomizace do úmrtí z jakékoli příčiny, až přibližně 36 měsíců
|
OS je definován jako doba od randomizace do úmrtí z jakékoli příčiny.
|
Od randomizace do úmrtí z jakékoli příčiny, až přibližně 36 měsíců
|
|
Výskyt a závažnost nežádoucích příhod
Časové okno: Od podepsání informovaného souhlasu do 28 dnů po poslední dávce studijního léčiva, nebo do vyřešení/stabilizace podle klinického posouzení, po dobu přibližně 36 měsíců
|
Bezpečnost a snášenlivost bude hodnocena vyhodnocením výskytu, povahy a závažnosti nežádoucích příhod (AEs) a závažných nežádoucích příhod (SAEs), klasifikovaných podle Národního onkologického institutu Společná terminologie kritérií pro nežádoucí příhody (NCI CTCAE) verze 5.0.
|
Od podepsání informovaného souhlasu do 28 dnů po poslední dávce studijního léčiva, nebo do vyřešení/stabilizace podle klinického posouzení, po dobu přibližně 36 měsíců
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Procentuální podíl nebo počet subpopulací imunitních buněk v periferních mononukleárních buňkách (PBMC)
Časové okno: Výchozí hodnoty (cyklus 1, den 1), každé 2 cykly až do 54. týdne, každé 3 cykly poté a při návštěvě na konci léčby.
|
Vyhodnocení výchozího procentuálního podílu nebo absolutního počtu specifických podskupin imunitních buněk v PBMC a následných změn po podání studijního léku k identifikaci potenciálních faktorů odpovědi.
|
Výchozí hodnoty (cyklus 1, den 1), každé 2 cykly až do 54. týdne, každé 3 cykly poté a při návštěvě na konci léčby.
|
|
Procentuální změna koncentrace cílových metabolitů v krvi oproti výchozí hodnotě
Časové okno: Výchozí stav (cyklus 1 den 1), každé 2 cykly až do 54. týdne, každé 3 cykly poté a při návštěvě ukončení léčby (odhadováno až 36 měsíců).
|
Vyhodnocení metabolických změn zprostředkovaných studovaným léčivým přípravkem měřením procentuální změny od výchozí hodnoty v koncentraci cílených endogenních krevních metabolitů.
|
Výchozí stav (cyklus 1 den 1), každé 2 cykly až do 54. týdne, každé 3 cykly poté a při návštěvě ukončení léčby (odhadováno až 36 měsíců).
|
|
Počet účastníků se specifickými genetickými alteracemi identifikovanými pomocí ctDNA a RNA sekvenování
Časové okno: Výchozí hodnota, každé 2 cykly až do 54. týdne, každé 3 cykly poté a při návštěvě ukončení léčby.
|
Studium genetických změn, které mohou ovlivnit odpovědi (tj. distribuci, bezpečnost, snášenlivost a účinnost) na studijní léčbu a/nebo náchylnost k nemocem.
|
Výchozí hodnota, každé 2 cykly až do 54. týdne, každé 3 cykly poté a při návštěvě ukončení léčby.
|
|
Koncentrace Fostroxu a Troxacitabinu v plazmě
Časové okno: Cyklus 1 Den 1 v 30 minutách, 1 hodině, 2 hodinách a 4 hodinách po podání fostroxu
|
Vyhodnocení farmakokinetiky troxacitabinu (metabolitu fostroxu) měřením koncentrací v plazmě celé krve u účastníků, kteří dostávají fostrox v kombinaci s lenvatinibem.
|
Cyklus 1 Den 1 v 30 minutách, 1 hodině, 2 hodinách a 4 hodinách po podání fostroxu
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F, Baron A, Park JW, Han G, Jassem J, Blanc JF, Vogel A, Komov D, Evans TRJ, Lopez C, Dutcus C, Guo M, Saito K, Kraljevic S, Tamai T, Ren M, Cheng AL. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30207-1.
- Finn RS, Qin S, Ikeda M, Galle PR, Ducreux M, Kim TY, Kudo M, Breder V, Merle P, Kaseb AO, Li D, Verret W, Xu DZ, Hernandez S, Liu J, Huang C, Mulla S, Wang Y, Lim HY, Zhu AX, Cheng AL; IMbrave150 Investigators. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020 May 14;382(20):1894-1905. doi: 10.1056/NEJMoa1915745.
- Reig M, Forner A, Rimola J, Ferrer-Fabrega J, Burrel M, Garcia-Criado A, Kelley RK, Galle PR, Mazzaferro V, Salem R, Sangro B, Singal AG, Vogel A, Fuster J, Ayuso C, Bruix J. BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendation: The 2022 update. J Hepatol. 2022 Mar;76(3):681-693. doi: 10.1016/j.jhep.2021.11.018. Epub 2021 Nov 19.
- Llovet JM, Kelley RK, Villanueva A, Singal AG, Pikarsky E, Roayaie S, Lencioni R, Koike K, Zucman-Rossi J, Finn RS. Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2021 Jan 21;7(1):6. doi: 10.1038/s41572-020-00240-3.
- Cheng AL, Qin S, Ikeda M, Galle PR, Ducreux M, Kim TY, Lim HY, Kudo M, Breder V, Merle P, Kaseb AO, Li D, Verret W, Ma N, Nicholas A, Wang Y, Li L, Zhu AX, Finn RS. Updated efficacy and safety data from IMbrave150: Atezolizumab plus bevacizumab vs. sorafenib for unresectable hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2022 Apr;76(4):862-873. doi: 10.1016/j.jhep.2021.11.030. Epub 2021 Dec 11.
- Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, Chan SL, Kelley RK, Furuse J, Sukeepaisarnjaroen W, Kang YK, Van Dao T, De Toni EN, Rimassa L, Breder V, Vasilyev A, Heurgue A, Tam VC, Mody K, Thungappa SC, Ostapenko Y, Yau T, Azevedo S, Varela M, Cheng AL, Qin S, Galle PR, Ali S, Marcovitz M, Makowsky M, He P, Kurland JF, Negro A, Sangro B. Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM Evid. 2022 Aug;1(8):EVIDoa2100070. doi: 10.1056/EVIDoa2100070. Epub 2022 Jun 6.
- Singal AG, Llovet JM, Yarchoan M, Mehta N, Heimbach JK, Dawson LA, Jou JH, Kulik LM, Agopian VG, Marrero JA, Mendiratta-Lala M, Brown DB, Rilling WS, Goyal L, Wei AC, Taddei TH. AASLD Practice Guidance on prevention, diagnosis, and treatment of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2023 Dec 1;78(6):1922-1965. doi: 10.1097/HEP.0000000000000466. Epub 2023 May 22. No abstract available.
- Evans TRJ, Chon HJ, Kim DY, et al. (Poster) Final safety and efficacy results from the phase 1b/2a study of fostrox plus lenvatinib in second/third line patients with advanced hepatocellular carcinoma who progressed on immunotherapy. EASL Liver Cancer Summit. 2025.
- Chon HJ, Heo J, Reig Monzon ME, et al. 176P - Liver pharmacodynamics in an open-label phase Ib/IIa study of fostroxacitabine bralpamide (fostrox, MIV-818) in combination with lenvatinib in 2L/3L hepatocellular carcinoma. Ann Oncol. 2024;35(S1):S80.
- Oberg F, Bhoi S, Wallberg H, et al. PO-221 - Liver biopsy biomarkers in a phase 1 study of the prodrug MIV-818 demonstrates proof-of-concept for cancer in the liver. EASL. 2022.
- Sarker D, Evans J, Van Cutsem, et al. 527P - Phase I study of the novel prodrug MIV-818 in patients with hepatocellular carcinoma (HCC), intrahepatic cholangiocarcinoma (iCCA) or liver metastases (LM). Ann Oncol. 2021;32(S5):S594.
- Bethell R, Tunblad K, Rizoska B, et al. SAT-123 - Liver-targeting with the novel nucleotide prodrug MIV-818 designed for the treatment of liver cancers. EASL The International Liver Congress. 2017.
- NCCN Guidelines 2023. NCCN Guidelines for Patients with Hepatocellular Carcinoma.
- Choi SH, Kang I, Lee SH, Kang B, Cheon J, Kim DJ, Kim G, Kwon CI, Ko KH, Chon HJ. Clinical feasibility of curative surgery after nab-paclitaxel plus gemcitabine-cisplatin chemotherapy in patients with locally advanced cholangiocarcinoma. Surgery. 2023 Feb;173(2):280-288. doi: 10.1016/j.surg.2022.09.028. Epub 2022 Nov 23.
- Lam W, Leung CH, Bussom S, Cheng YC. The impact of hypoxic treatment on the expression of phosphoglycerate kinase and the cytotoxicity of troxacitabine and gemcitabine. Mol Pharmacol. 2007 Sep;72(3):536-44. doi: 10.1124/mol.106.033472. Epub 2007 Jun 12.
- Buttell A, Qiu W. The action and resistance mechanisms of Lenvatinib in liver cancer. Mol Carcinog. 2023 Dec;62(12):1918-1934. doi: 10.1002/mc.23625. Epub 2023 Sep 6.
- Wu Q, Qin Y, Li Q. Nivolumab plus ipilimumab versus lenvatinib or sorafenib for US and Chinese patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a cost-effectiveness analysis. Front Public Health. 2026 Jan 12;13:1726477. doi: 10.3389/fpubh.2025.1726477. eCollection 2025.
- Grove KL, Cheng YC. Uptake and metabolism of the new anticancer compound beta-L-(-)-dioxolane-cytidine in human prostate carcinoma DU-145 cells. Cancer Res. 1996 Sep 15;56(18):4187-91.
- Ewald B, Sampath D, Plunkett W. ATM and the Mre11-Rad50-Nbs1 complex respond to nucleoside analogue-induced stalled replication forks and contribute to drug resistance. Cancer Res. 2008 Oct 1;68(19):7947-55. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08-0971.
- Kukhanova M, Liu SH, Mozzherin D, Lin TS, Chu CK, Cheng YC. L- and D-enantiomers of 2',3'-dideoxycytidine 5'-triphosphate analogs as substrates for human DNA polymerases. Implications for the mechanism of toxicity. J Biol Chem. 1995 Sep 29;270(39):23055-9. doi: 10.1074/jbc.270.39.23055.
- Gourdeau H, Leblond L, Hamelin B, Dong K, Ouellet F, Boudreau C, Custeau D, Richard A, Gilbert MJ, Jolivet J. Species differences in troxacitabine pharmacokinetics and pharmacodynamics: implications for clinical development. Clin Cancer Res. 2004 Nov 15;10(22):7692-702. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-0657.
- Grove KL, Guo X, Liu SH, Gao Z, Chu CK, Cheng YC. Anticancer activity of beta-L-dioxolane-cytidine, a novel nucleoside analogue with the unnatural L configuration. Cancer Res. 1995 Jul 15;55(14):3008-11.
- Gordan JD, Kennedy EB, Abou-Alfa GK, Beg MS, Brower ST, Gade TP, Goff L, Gupta S, Guy J, Harris WP, Iyer R, Jaiyesimi I, Jhawer M, Karippot A, Kaseb AO, Kelley RK, Knox JJ, Kortmansky J, Leaf A, Remak WM, Shroff RT, Sohal DPS, Taddei TH, Venepalli NK, Wilson A, Zhu AX, Rose MG. Systemic Therapy for Advanced Hepatocellular Carcinoma: ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2020 Dec 20;38(36):4317-4345. doi: 10.1200/JCO.20.02672. Epub 2020 Nov 16.
- Sonbol MB, Riaz IB, Naqvi SAA, Almquist DR, Mina S, Almasri J, Shah S, Almader-Douglas D, Uson Junior PLS, Mahipal A, Ma WW, Jin Z, Mody K, Starr J, Borad MJ, Ahn DH, Murad MH, Bekaii-Saab T. Systemic Therapy and Sequencing Options in Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Systematic Review and Network Meta-analysis. JAMA Oncol. 2020 Dec 1;6(12):e204930. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.4930. Epub 2020 Dec 10.
- Hou JP, Shi YB, Fu YF, Li H. I-125 seeds insertion with TACE for advanced HCC: a meta-analysis of randomized controlled trials. Minim Invasive Ther Allied Technol. 2022 Aug;31(6):848-855. doi: 10.1080/13645706.2022.2033786. Epub 2022 Feb 2.
- Senthilnathan S, Memon K, Lewandowski RJ, Kulik L, Mulcahy MF, Riaz A, Miller FH, Yaghmai V, Nikolaidis P, Wang E, Baker T, Abecassis M, Benson AB 3rd, Omary RA, Salem R. Extrahepatic metastases occur in a minority of hepatocellular carcinoma patients treated with locoregional therapies: analyzing patterns of progression in 285 patients. Hepatology. 2012 May;55(5):1432-42. doi: 10.1002/hep.24812. Epub 2012 Apr 4.
- Lazzaro A, Hartshorn KL. A Comprehensive Narrative Review on the History, Current Landscape, and Future Directions of Hepatocellular Carcinoma (HCC) Systemic Therapy. Cancers (Basel). 2023 Apr 27;15(9):2506. doi: 10.3390/cancers15092506.
- Vogel A, Martinelli E; ESMO Guidelines Committee. Electronic address: clinicalguidelines@esmo.org; ESMO Guidelines Committee. Updated treatment recommendations for hepatocellular carcinoma (HCC) from the ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2021 Jun;32(6):801-805. doi: 10.1016/j.annonc.2021.02.014. Epub 2021 Mar 5. No abstract available.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 2026-02-022
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na Hepatocelulární karcinom (HCC)
-
Mayo ClinicNáborMnohočetný myelom | Myelodysplastický syndrom | Pokročilý lymfom | Pokročilý maligní solidní novotvar | Pokročilý karcinom pankreatu | Novotvar hematopoetického a lymfoidního systému | Pokročilý karcinom plic | Pokročilý hepatocelulární karcinom | Pokročilý karcinom Merkelových buněk | Pokročilý karcinom prostaty a další podmínkySpojené státy