Fostrox mais Lenvatinib vs Lenvatinib em Carcinoma Hepatocelular Avançado Após Imunoterapia de Primeira Linha (FLEX-HCC)
Estudo de Fase 2, Multicêntrico, Randomizado, Aberto que Compara Fostrox + Lenvatinib vs. Lenvatinib em Doentes com Carcinoma Hepatocelular (CHC) Avançado Localmente Avançado ou Inoperável que Receberam Imunoterapia Combinada de Primeira Linha
Este é um estudo de fase 2, multicêntrico, randomizado e de etiqueta aberta, concebido para avaliar a eficácia e segurança do fostrox em combinação com lenvatinib em comparação com lenvatinib isolado em doentes com carcinoma hepatocelular (CHC) avançado localmente avançado ou irressecável que tenham experienciado progressão da doença confirmada radiologicamente após imunoterapia combinada de primeira linha.
Aproximadamente 80 doentes serão recrutados em 9 locais de estudo e randomizados numa proporção de 1:1 para 1 de 2 braços de tratamento: fostrox mais lenvatinib ou lenvatinib isolado. Os doentes atribuídos ao braço de investigação receberão fostrox por via oral uma vez por dia nos Dias 1 a 5 de cada ciclo de 21 dias em combinação com lenvatinib diário contínuo. Os doentes atribuídos ao braço de controlo receberão lenvatinib isolado de acordo com o regime posológico aprovado baseado no peso. O tratamento continuará até progressão da doença, toxicidade inaceitável, retirada do consentimento, ou outros critérios de descontinuação definidos pelo protocolo serem cumpridos.
A população do estudo inclui doentes adultos com CHC metastático localmente avançado ou irressecável que tenham recebido pelo menos 2 ciclos de terapia sistémica de primeira linha com uma combinação de imunoterapia e tenham progressão da doença confirmada radiologicamente. Os doentes elegíveis devem ter doença mensurável de acordo com RECIST versão 1.1 e mRECIST, função orgânica adequada e função hepática classe A de Child-Pugh.
O objetivo primário é avaliar a taxa de resposta objetiva (ORR) determinada por uma Instalação de Revisão Independente (IRF) de acordo com RECIST v1.1. Os objetivos secundários incluem avaliação da ORR por avaliação do investigador de acordo com RECIST v1.1 e mRECIST, duração da resposta, taxa de controlo da doença, sobrevivência livre de progressão, tempo até progressão, sobrevivência global, e segurança e tolerabilidade. As avaliações de segurança incluirão avaliação de eventos adversos, eventos adversos graves, parâmetros laboratoriais, sinais vitais e outras avaliações clínicas. Os objetivos exploratórios incluem avaliação de biomarcadores baseados em sangue periférico, alterações metabólicas associadas ao tratamento do estudo, recolha e armazenamento de ADN e ARN para análises exploratórias, e avaliação farmacocinética do fostrox e do seu metabolito troxacitabina em doentes que recebem fostrox em combinação com lenvatinib.
As avaliações tumorais serão realizadas em intervalos definidos pelo protocolo utilizando imagiologia radiológica. A análise de eficácia primária será baseada na avaliação da IRF de acordo com RECIST v1.1. Este estudo pretende caracterizar a atividade clínica e o perfil de segurança do fostrox mais lenvatinib em comparação com lenvatinib isolado nesta população de doentes e gerar dados para informar o desenvolvimento clínico futuro.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O carcinoma hepatocelular (CHC) é o subtipo histológico predominante do cancro primário do fígado e continua associado a resultados clínicos desfavoráveis, especialmente em doentes com doença localmente avançada ou irressecável. Nos últimos anos, o tratamento de primeira linha para o CHC avançado mudou de inibidores da tirosina quinase (ITKs) para regimes de combinação baseados em inibidores de checkpoint imunológico. Embora estes regimes tenham melhorado os resultados para alguns doentes, uma proporção substancial de doentes sofre progressão da doença e necessita de tratamento de segunda linha. Neste contexto, existem dados prospectivos limitados para orientar a seleção de tratamento, sendo necessárias opções terapêuticas adicionais.
O Fostrox é um profármaco de monofosfato de troxacitabina administrado por via oral e dirigido ao fígado, concebido para melhorar a entrega do metabolito ativo ao fígado, limitando a exposição sistémica. Após ativação intracelular, o fostrox gera metabolitos que são retidos no interior das células, incluindo o metabolito ativo trifosfato de troxacitabina, que é incorporado no ADN durante a replicação e leva à terminação da cadeia de ADN, respostas de danos no ADN e citotoxicidade. Este mecanismo dirigido ao fígado visa maximizar a exposição no tecido hepático e reduzir a toxicidade fora do alvo. O lenvatinib é um inibidor multiquinase com atividade antiangiogénica e antitumoral e é amplamente utilizado no tratamento do CHC avançado. Com base nos seus mecanismos de ação distintos e potencialmente complementares, a combinação de fostrox e lenvatinib pode proporcionar benefício clínico adicional em doentes cuja doença progrediu após imunoterapia combinada de primeira linha.
Este estudo é um ensaio multicêntrico, randomizado, aberto de Fase 2 que avalia fostrox mais lenvatinib versus lenvatinib isolado em doentes com CHC localmente avançado ou irressecável previamente tratados com imunoterapia combinada de primeira linha. O estudo está concebido como um ensaio de prova de conceito para avaliar o benefício clínico relativo e o perfil de segurança do regime de combinação e para informar decisões futuras de desenvolvimento. Aproximadamente 80 doentes serão randomizados numa proporção 1:1 para receber fostrox mais lenvatinib ou lenvatinib isolado.
Os doentes atribuídos ao braço experimental receberão fostrox por via oral uma vez por dia nos Dias 1 a 5 de cada ciclo de 21 dias, juntamente com lenvatinib diário contínuo administrado de acordo com o regime posológico aprovado baseado no peso. Os doentes atribuídos ao braço de controlo receberão apenas lenvatinib. A randomização será estratificada de acordo com a categoria de tratamento anterior, presença ou ausência de disseminação extra-hepática e/ou invasão macrovascular e nível de alfa-fetoproteína superior a 400 ng/mL.
A população do estudo inclui doentes adultos com CHC localmente avançado ou metastático irressecável confirmado radiologicamente, histologicamente ou citologicamente, que tenham recebido pelo menos 2 ciclos de terapia sistémica de primeira linha com uma combinação de imunoterapia e tenham progressão da doença confirmada radiologicamente. Os doentes devem ter doença mensurável, função hematológica e hepática adequada e função hepática Child-Pugh classe A. Os principais critérios de exclusão incluem exposição anterior a combinações de imunoterapia contendo ITKs, metástases do sistema nervoso central, doença cardiovascular maior não controlada, hipertensão clinicamente significativa não controlada, ascite clinicamente significativa, encefalopatia hepática ativa, certas condições hemorrágicas ou trombóticas e outras condições médicas que possam interferir com a participação no estudo ou interpretação dos resultados.
O endpoint primário é a taxa de resposta objetiva avaliada por uma Instalação de Revisão Independente de acordo com a RECIST versão 1.1. Os endpoints de eficácia secundários incluem taxa de resposta objetiva avaliada pelo investigador de acordo com a RECIST v1.1 e mRECIST, duração da resposta, taxa de controlo da doença, sobrevivência livre de progressão, tempo até progressão e sobrevivência global. A segurança e tolerabilidade serão avaliadas ao longo do estudo através da monitorização de eventos adversos, eventos adversos graves, anormalidades laboratoriais e achados clínicos. As avaliações exploratórias incluirão análises de biomarcadores baseadas em sangue periférico, avaliações metabólicas, recolha e armazenamento de ADN e ARN para investigação exploratória e avaliação farmacocinética do fostrox e do seu metabolito troxacitabina em doentes que recebem o regime de combinação.
A imagem tumoral será realizada em intervalos definidos pelo protocolo e as avaliações de resposta serão conduzidas utilizando critérios radiológicos padronizados. A revisão radiológica independente será incorporada para apoiar a objetividade na avaliação da eficácia. Este estudo visa caracterizar ainda mais a atividade antitumoral e a segurança do fostrox em combinação com lenvatinib numa população de CHC avançado de segunda linha após imunoterapia combinada anterior.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Hong Jae Chon, MD, PhD
- Número de telefone: 82-31-780-3928
- E-mail: hongjaechon@gmail.com
Locais de estudo
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Gyeonggi-do
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Seongnam-si, Gyeonggi-do, Coréia do Sul, 13496
- Recrutamento
- CHA Bundang Medical Center
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Contato:
- Hong Jae Chon, MD. PhD
- Número de telefone: 82-31-780-3928
- E-mail: minidoctor@cha.ac.kr
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Investigador principal:
- Hong Jae Chon, MD. PhD
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de Inclusão:
- Doentes com diagnóstico de CHC localmente avançado ou metastático irressecável confirmado por radiologia, histologia ou citologia
- Receberam pelo menos 2 ciclos de terapia sistémica de primeira linha com combinação de imunoterapia (IO) (atezolizumab + bevacizumab, ipilimumab + nivolumab ou durvalumab + tremelimumab), com progressão da doença confirmada radiologicamente
Doentes com lesão mensurável no fígado (pelo menos uma lesão alvo) de acordo com RECIST v1.1 e mRECIST
- Doentes que receberam terapia local prévia (por exemplo, ablação por radiofrequência, crioablação, injeção percutânea de etanol ou ácido acético, ultrassom focalizado de alta intensidade, quimioembolização transarterial ou embolização transarterial) são elegíveis desde que a(s) lesão(ões) alvo não tenha(m) sido previamente tratada(s) com terapia local ou a(s) lesão(ões) alvo dentro do campo da terapia local tenha(m) subsequentemente progredido de acordo com RECIST v1.1
- Doentes que não são passíveis de cirurgia curativa ou terapia locorregional
- Estado de desempenho ECOG de 0 ou 1 nos 7 dias anteriores à randomização
- Expectativa de vida de pelo menos 3 meses
- Sujeitos com idade ≥19 anos no momento da assinatura do formulário de consentimento informado (FCI)
- Sujeitos capazes de fornecer consentimento informado assinado para cumprir os requisitos e limitações descritos no FCI e neste protocolo e expressar acordo óbvio e voluntário antes do início do estudo
Sujeitos com função hematológica e hepática adequada sem usar transfusão de sangue ou fatores de crescimento nos 7 dias anteriores à randomização
- Hemoglobina (Hb) ≥9,0 g/dL
- Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.500/μL
- Contagem de plaquetas ≥75.000/μL
- Creatinina sérica ≤1,5 x limite superior do normal (LSN) ou depuração de creatinina (CrCl) estimada pela equação de Cockcroft-Gault ≥60 mL/min
- Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤5,0 x LSN
- Bilirrubina total sérica ≤3,0 x LSN
- Razão normalizada internacional (RNI) ≤1,5 ou tempo de protrombina ≤1,5 x LSN
- Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 x LSN
- Child Pugh A nos 7 dias anteriores à randomização
- Teste negativo para HIV no rastreio
Estado documentado do vírus da hepatite para HBV e HCV confirmado no rastreio
- Para doentes com HBV ativo: DNA do HBV <500 UI/mL durante o rastreio; início da terapia antiviral pelo menos 14 dias antes da randomização; disponibilidade para continuar a terapia antiviral durante o estudo
- Para doentes com infeção ativa ou passada por HCV: carga viral negativa confirmada usando PCR para HCV
- Para doentes com infeção concomitante por HBV e HCV: não elegíveis
- Resolução de qualquer toxicidade aguda clinicamente significativa relacionada com o tratamento anterior para Grau ≤1 antes da participação, exceto alopécia
- Doentes com história prévia de hemorragia varicosa gástrica ou esofágica podem ser elegíveis se tiverem recebido tratamento adequado sem evidência de hemorragia recorrente durante pelo menos 6 meses, não apresentarem características de alto risco numa endoscopia recente e estiverem atualmente avaliados como tendo baixo risco de hemorragia.
Sujeitos do sexo feminino
- Elegíveis se pós-menopáusicas
- Doente do sexo feminino que é mulher em idade fértil (MIF) (pós-menarca) que concorda em usar um método de contraceção altamente eficiente (método com taxa de falha inferior a 1% [por exemplo, esterilização, implantes hormonais, injeções hormonais, dispositivos intrauterinos, parceiro vasectomizado ou pílulas anticoncecionais combinadas]) desde o rastreio até pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento em estudo
- MIF deve ter um teste de gravidez na urina negativo no rastreio e teste de gravidez na urina negativo nas 72 horas anteriores à primeira dose do medicamento em estudo.
- Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez no soro.
- Doentes do sexo feminino devem concordar em não amamentar após o momento do consentimento e durante pelo menos 6 meses após a administração da última dose do medicamento em estudo.
Sujeitos do sexo masculino
- Doente do sexo masculino que teve uma vasectomia bem-sucedida (azoospermia confirmada)
- Doente do sexo masculino concorda em usar contraceção eficaz, incluindo uso de preservativo, desde o rastreio até pelo menos 3 meses após a última dose do medicamento em estudo (não é permitida doação de esperma durante o período do estudo e durante pelo menos 3 meses após a descontinuação do medicamento em estudo)
- Doente do sexo masculino com parceira que é uma MIF e está a usar um método de contraceção altamente eficiente como descrito acima
Critérios de Exclusão:
- Doentes que receberam mais do que 1 terapia sistémica prévia (ou seja, fostrox + lenvatinib ou lenvatinib deve ser administrado como tratamento de segunda linha)
- Doentes que receberam terapia sistémica de primeira linha para CHC localmente avançado irressecável ou metastático diferente de uma combinação de IO
- Doentes que receberam um TKI prévio (por exemplo, lenvatinib, regorafenib, cabozantinib, etc.) na combinação de IO
- Doentes com história de hipersensibilidade ao lenvatinib ou a qualquer um dos seus componentes (ingrediente ativo ou excipientes)
- Doentes com CHC fibrolamelar, CHC sarcomatoide ou mistura de CHC e colangiocarcinoma intra-hepático (iCCA)
- Doentes com metástases do sistema nervoso central
- Doentes com trombose tumoral da veia porta VP4 (PVTT)
Doentes com doença cardiovascular significativa nos 3 meses anteriores à randomização
- Insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
- Angina instável
- Enfarte do miocárdio
- Arritmia cardíaca associada a instabilidade hemodinâmica
- Sujeitos com intervalo QT corrigido (QTcF) >470 msec no Rastreio (corrigido pela Fórmula de Fridericia)
- Doentes com transplante alogénico de células estaminais ou de órgão sólido prévio
- Doentes com infeção sistémica que requer tratamento incluindo tuberculose ativa nos 14 dias anteriores à primeira dose do medicamento em estudo (antibióticos orais profiláticos são permitidos)
- Cirurgia maior nas 3 semanas anteriores à randomização ou programada para cirurgia durante o estudo
- Doentes com neoplasia maligna ativa nos 36 meses anteriores à randomização (exceto carcinoma basocelular completamente ressecado, carcinoma de células escamosas estágio I, carcinoma in-situ, carcinoma intramucoso, cancro da bexiga superficial ou outros cancros sem recidiva por ≥3 anos)
- Doentes com varizes gástricas ou esofágicas que requerem tratamento intervencionista nos 28 dias anteriores à randomização. Profilaxia com terapia farmacológica (por exemplo, bloqueador beta não seletivo) é permitida.
- Doentes com distúrbios hemorrágicos ou trombóticos ou uso de anticoagulantes que requerem monitorização terapêutica do RNI (por exemplo, varfarina, etc.). Tratamento com heparina de baixo peso molecular e inibidores do fator X que não requerem monitorização do RNI é permitido.
- Pressão arterial sistólica (PA) >160 mmHg ou pressão arterial diastólica >100 mmHg apesar de terapia anti-hipertensiva ótima, ou não controlada sem alterações nos agentes anti-hipertensivos na semana anterior ao rastreio
- Ascite clínica independentemente da gravidade (leve, moderada ou grave). Ascite radiológica controlada com diuréticos e dieta hipossódica é aceite se a pontuação de Child-Pugh for A.
- História de encefalopatia nos 6 meses anteriores à randomização ou encefalopatia hepática atual
Receber fármacos que são extensamente metabolizados pelo CYP3A4 e que têm um índice terapêutico estreito deve ser descontinuado 5 meias-vidas antes da primeira dose do medicamento em estudo (fostrox). Informação sobre o CYP3A4 foi referenciada dos seguintes websites:
- CredibleMeds (https://crediblemeds.org)
- DrugBank (https://go.drugbank.com/categories/DBCAT002646)
- Receber fármacos que são inibidores fortes da glicoproteína-P (P-gP) e/ou da proteína de resistência ao cancro da mama (BCRP)
- Proteinúria definida por proteína na urina ≥1 g/24 horas no rastreio. Doentes com >2+ de proteinúria no teste de tira reagente de urina realizarão uma coleta de urina de 24 horas ou teste de relação proteína-creatinina na urina (UPCR) para avaliação quantitativa da proteinúria.
- Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparação cirúrgica ou trombose arterial periférica recente) nos 6 meses anteriores ao início do tratamento em estudo
- Receber terapia anticancerígena para CHC nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento em estudo (fostrox)
- Receber qualquer outro agente investigacional nas 4 semanas anteriores ao rastreio
- Inscritos em outro estudo clínico com um fármaco investigacional
- Incapacidade de engolir medicação administrada por via oral ou distúrbios gastrointestinais que provavelmente interferem com a absorção do medicamento em estudo
- Qualquer outra condição que impeça a compreensão, cooperação e cumprimento adequados dos procedimentos do estudo ou qualquer condição que possa representar um risco para a segurança do doente, de acordo com o julgamento do investigador
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Fostrox + Lenvatinib
Fostrox: Oral, uma vez por dia durante 5 dias (Dia 1-5) seguido por 16 dias de descanso num ciclo de 21 dias. Lenvatinib: Oral diariamente, contínuo; 12 mg QD (≥60 kg) ou 8 mg QD (<60 kg). |
O Fostrox é um profármaco de monofosfato de troxacitabina administrado por via oral, concebido para atingir uma ativação seletiva nos hepatócitos.
Neste estudo, o Fostrox é administrado uma vez por dia nos Dias 1-5 de cada ciclo de tratamento de 21 dias, seguido por um período de descanso de 16 dias.
No Dia 1 do Ciclo 1, a dose é administrada no local do estudo; as doses subsequentes (Dias 2-5) podem ser administradas em casa.
O Fostrox é tomado em jejum com aproximadamente 200 mL de água, sendo permitida a ingestão de alimentos pelo menos 1 hora após a administração.
O lenvatinib será administrado por via oral uma vez por dia, de forma contínua, de acordo com o regime posológico aprovado baseado no peso.
Os pacientes com peso ≥60 kg receberão 12 mg uma vez por dia, e os pacientes com peso <60 kg receberão 8 mg uma vez por dia. |
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Comparador Ativo: Lenvatinib
Lenvatinib: Oral diário, contínuo; 12 mg QD (≥60 kg) ou 8 mg QD (<60 kg)
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O lenvatinib será administrado por via oral uma vez por dia, de forma contínua, de acordo com o regime posológico aprovado baseado no peso.
Os pacientes com peso ≥60 kg receberão 12 mg uma vez por dia, e os pacientes com peso <60 kg receberão 8 mg uma vez por dia. |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de Resposta Objetiva (TRO) por Instalação de Revisão Independente (IRI) de Acordo com RECIST v1.1
Prazo: Desde a randomização até à progressão da doença, retirada do consentimento ou fim do estudo, o que ocorrer primeiro; avaliado a cada 6 semanas desde o Dia 1 do Ciclo 1 até à Semana 54 e a cada 9 semanas a partir daí, até aproximadamente 36 meses
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A taxa de resposta objetiva (TRO) é definida como a proporção de participantes com uma melhor resposta global de resposta completa (RC) ou resposta parcial (RP), conforme determinado por uma Instalação de Revisão Independente (IRF) de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1.
A população de análise de eficácia primária é o Conjunto de Análise Completo (FAS), definido como todos os participantes randomizados que recebem pelo menos 1 dose do tratamento do estudo e são submetidos a pelo menos 1 avaliação de eficácia pós-linha de base.
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Desde a randomização até à progressão da doença, retirada do consentimento ou fim do estudo, o que ocorrer primeiro; avaliado a cada 6 semanas desde o Dia 1 do Ciclo 1 até à Semana 54 e a cada 9 semanas a partir daí, até aproximadamente 36 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Taxa de Resposta Objetiva (ORR) pelo Investigador de acordo com RECIST v1.1
Prazo: Desde a randomização até à progressão da doença, retirada do consentimento ou fim do estudo, o que ocorrer primeiro; avaliado a cada 6 semanas desde o Ciclo 1 Dia 1 até à Semana 54 e a cada 9 semanas a partir daí, até aproximadamente 36 meses
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A ORR é definida como a proporção de participantes com uma melhor resposta global de RC ou RP, conforme avaliado pelo investigador de acordo com a RECIST v1.1.
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Desde a randomização até à progressão da doença, retirada do consentimento ou fim do estudo, o que ocorrer primeiro; avaliado a cada 6 semanas desde o Ciclo 1 Dia 1 até à Semana 54 e a cada 9 semanas a partir daí, até aproximadamente 36 meses
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Taxa de Resposta Objetiva (TRO) pelo Investigador de Acordo com mRECIST
Prazo: Desde a randomização até à progressão da doença, retirada do consentimento ou fim do estudo, o que ocorrer primeiro; avaliado a cada 6 semanas desde o Ciclo 1 Dia 1 até à Semana 54 e a cada 9 semanas a partir daí, até aproximadamente 36 meses
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A ORR é definida como a proporção de participantes com uma melhor resposta global de RC ou RP, conforme avaliado pelo investigador de acordo com o RECIST modificado (mRECIST).
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Desde a randomização até à progressão da doença, retirada do consentimento ou fim do estudo, o que ocorrer primeiro; avaliado a cada 6 semanas desde o Ciclo 1 Dia 1 até à Semana 54 e a cada 9 semanas a partir daí, até aproximadamente 36 meses
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Duração da Resposta (DOR) pelo Investigador de acordo com o RECIST v1.1
Prazo: Desde a primeira resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR) documentada até à primeira progressão da doença documentada ou morte por qualquer causa, até aproximadamente 36 meses
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DOR é definido como o tempo desde a primeira ocorrência documentada de CR ou PR até à primeira progressão documentada da doença ou morte por qualquer causa, conforme avaliado pelo investigador de acordo com RECIST v1.1, entre os participantes que atingem CR ou PR.
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Desde a primeira resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR) documentada até à primeira progressão da doença documentada ou morte por qualquer causa, até aproximadamente 36 meses
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Duração da Resposta (DOR) pelo Investigador de Acordo com o mRECIST
Prazo: Desde a primeira resposta completa ou parcial documentada até à primeira progressão da doença documentada ou morte por qualquer causa, até aproximadamente 36 meses
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DOR é definida como o tempo desde a primeira ocorrência documentada de RC ou RP até à primeira progressão documentada da doença ou morte por qualquer causa, conforme avaliado pelo investigador de acordo com o mRECIST, entre os participantes que alcançam RC ou RP.
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Desde a primeira resposta completa ou parcial documentada até à primeira progressão da doença documentada ou morte por qualquer causa, até aproximadamente 36 meses
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Taxa de Controle da Doença (TCD) pelo Investigador de acordo com o RECIST v1.1
Prazo: Desde a randomização até à progressão da doença, retirada do consentimento ou fim do estudo, o que ocorrer primeiro; avaliado a cada 6 semanas desde o Ciclo 1 Dia 1 até à Semana 54 e a cada 9 semanas a partir daí, até aproximadamente 36 meses
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A DCR é definida como a proporção de participantes com uma melhor resposta global de RC, RP ou doença estável (DE), conforme avaliado pelo investigador de acordo com o RECIST v1.1.
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Desde a randomização até à progressão da doença, retirada do consentimento ou fim do estudo, o que ocorrer primeiro; avaliado a cada 6 semanas desde o Ciclo 1 Dia 1 até à Semana 54 e a cada 9 semanas a partir daí, até aproximadamente 36 meses
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Taxa de Controlo da Doença (TCD) pelo Investigador de acordo com mRECIST
Prazo: Desde a randomização até à progressão da doença, retirada do consentimento ou fim do estudo, o que ocorrer primeiro; avaliado a cada 6 semanas desde o Ciclo 1 Dia 1 até à Semana 54 e a cada 9 semanas a partir daí, até aproximadamente 36 meses
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DCR é definida como a proporção de participantes com uma melhor resposta global de RC, RP ou DS, conforme avaliado pelo investigador de acordo com o mRECIST.
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Desde a randomização até à progressão da doença, retirada do consentimento ou fim do estudo, o que ocorrer primeiro; avaliado a cada 6 semanas desde o Ciclo 1 Dia 1 até à Semana 54 e a cada 9 semanas a partir daí, até aproximadamente 36 meses
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Sobrevivência Livre de Progressão (PFS) pelo Investigador de acordo com o RECIST v1.1
Prazo: Desde a randomização até à primeira progressão documentada da doença ou morte por qualquer causa, até aproximadamente 36 meses
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PFS é definido como o tempo desde a randomização até à primeira progressão documentada da doença ou morte por qualquer causa, conforme avaliado pelo investigador de acordo com a RECIST v1.1.
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Desde a randomização até à primeira progressão documentada da doença ou morte por qualquer causa, até aproximadamente 36 meses
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Sobrevivência Livre de Progressão (SLP) pelo Investigador de Acordo com mRECIST
Prazo: Desde a randomização até à primeira progressão documentada da doença ou morte por qualquer causa, até aproximadamente 36 meses
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PFS é definido como o tempo desde a aleatorização até à primeira progressão documentada da doença ou morte por qualquer causa, conforme avaliado pelo investigador de acordo com mRECIST.
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Desde a randomização até à primeira progressão documentada da doença ou morte por qualquer causa, até aproximadamente 36 meses
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Tempo até à Progressão (TTP) pelo Investigador de acordo com RECIST v1.1
Prazo: Desde a randomização até à primeira progressão da doença documentada, até aproximadamente 36 meses
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TTP é definido como o tempo desde a randomização até à primeira progressão documentada da doença, conforme avaliado pelo investigador de acordo com os critérios RECIST v1.1.
A morte sem progressão documentada prévia não será contabilizada como um evento de progressão.
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Desde a randomização até à primeira progressão da doença documentada, até aproximadamente 36 meses
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Tempo até Progressão (TTP) pelo Investigador de acordo com o mRECIST
Prazo: Desde a randomização até à primeira progressão documentada da doença, até aproximadamente 36 meses
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O TTP é definido como o tempo desde a randomização até à primeira progressão documentada da doença, conforme avaliado pelo investigador de acordo com o mRECIST.
A morte sem progressão documentada prévia não será considerada um evento de progressão.
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Desde a randomização até à primeira progressão documentada da doença, até aproximadamente 36 meses
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Duração da Resposta (DOR) por Instalação de Revisão Independente (IRI) de acordo com RECIST v1.1
Prazo: Desde a primeira CR ou PR documentada até à primeira progressão documentada da doença ou morte por qualquer causa, até aproximadamente 36 meses
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DOR é definido como o tempo desde a primeira ocorrência documentada de RC ou RP até à primeira progressão documentada da doença ou morte por qualquer causa, conforme avaliado por uma Instalação de Revisão Independente (IRF) de acordo com o RECIST v1.1, entre os participantes que atingem RC ou RP.
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Desde a primeira CR ou PR documentada até à primeira progressão documentada da doença ou morte por qualquer causa, até aproximadamente 36 meses
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Sobrevivência Livre de Progressão (PFS) por Instalação de Revisão Independente (IRF) de Acordo com RECIST v1.1
Prazo: Desde a aleatorização até à primeira progressão documentada da doença ou morte por qualquer causa, até aproximadamente 36 meses
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O PFS é definido como o tempo desde a randomização até à primeira progressão documentada da doença ou morte por qualquer causa, conforme avaliado por uma Instalação de Revisão Independente (IRF) de acordo com a RECIST v1.1.
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Desde a aleatorização até à primeira progressão documentada da doença ou morte por qualquer causa, até aproximadamente 36 meses
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Tempo até Progressão (TTP) por Instalação de Revisão Independente (IRI) de acordo com RECIST v1.1
Prazo: Desde a randomização até à primeira progressão documentada da doença, até aproximadamente 36 meses
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O TTP é definido como o tempo desde a randomização até à primeira progressão documentada da doença, conforme avaliado por uma Instalação de Revisão Independente (IRF) de acordo com o RECIST v1.1.
A morte sem progressão documentada prévia não será contabilizada como um evento de progressão.
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Desde a randomização até à primeira progressão documentada da doença, até aproximadamente 36 meses
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Sobrevivência Global (OS)
Prazo: Desde a randomização até à morte por qualquer causa, até aproximadamente 36 meses
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O OS é definido como o tempo desde a randomização até à morte por qualquer causa.
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Desde a randomização até à morte por qualquer causa, até aproximadamente 36 meses
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Incidência e Gravidade dos Eventos Adversos
Prazo: Desde a assinatura do consentimento informado até 28 dias após a última dose do fármaco do estudo, ou até resolução/estabilização conforme clinicamente indicado, até aproximadamente 36 meses
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A segurança e tolerabilidade serão avaliadas através da incidência, natureza e gravidade de eventos adversos (EA) e eventos adversos graves (EAG), classificados de acordo com a versão 5.0 dos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Cancro (NCI CTCAE).
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Desde a assinatura do consentimento informado até 28 dias após a última dose do fármaco do estudo, ou até resolução/estabilização conforme clinicamente indicado, até aproximadamente 36 meses
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Percentagem ou Contagem de Subconjuntos de Células Imunológicas em Células Mononucleares do Sangue Periférico (PBMCs)
Prazo: Baseline (Ciclo 1 Dia 1), a cada 2 ciclos até à Semana 54, a cada 3 ciclos a partir daí e na visita de Fim de Tratamento.
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Avaliação da percentagem ou contagem absoluta basal de subconjuntos específicos de células imunitárias nas PBMCs e alterações subsequentes após a administração do fármaco do estudo para identificar potenciais fatores de resposta.
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Baseline (Ciclo 1 Dia 1), a cada 2 ciclos até à Semana 54, a cada 3 ciclos a partir daí e na visita de Fim de Tratamento.
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Variação Percentual em Relação à Linha de Base na Concentração de Metabolitos Sanguíneos Alvo
Prazo: Linha de base (Ciclo 1 Dia 1), a cada 2 ciclos até à Semana 54, a cada 3 ciclos daí em diante, e na visita de Fim de Tratamento (estimado até 36 meses).
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Avaliação das alterações metabólicas mediadas pelo fármaco do estudo, medindo a variação percentual em relação à linha de base na concentração dos metabolitos endógenos sanguíneos alvo.
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Linha de base (Ciclo 1 Dia 1), a cada 2 ciclos até à Semana 54, a cada 3 ciclos daí em diante, e na visita de Fim de Tratamento (estimado até 36 meses).
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Número de Participantes com Alterações Genéticas Específicas Identificadas via Sequenciação de ctDNA e RNA
Prazo: Linha de base, a cada 2 ciclos até à Semana 54, a cada 3 ciclos a partir daí e na visita de Fim de Tratamento.
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Investigação de alterações genéticas que possam afetar as respostas (ou seja, distribuição, segurança, tolerabilidade e eficácia) ao tratamento do estudo e/ou suscetibilidade a doenças.
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Linha de base, a cada 2 ciclos até à Semana 54, a cada 3 ciclos a partir daí e na visita de Fim de Tratamento.
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Concentração Plasmática de Fostrox e Troxacitabina
Prazo: Ciclo 1 Dia 1 aos 30 minutos, 1 hora, 2 horas e 4 horas após a administração de fostrox
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Avaliação da farmacocinética da troxacitabina (o metabolito do fostrox) através da medição das concentrações plasmáticas no sangue total em participantes que recebem fostrox em combinação com lenvatinib.
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Ciclo 1 Dia 1 aos 30 minutos, 1 hora, 2 horas e 4 horas após a administração de fostrox
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Colaboradores e Investigadores
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Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Kudo M, Finn RS, Qin S, Han KH, Ikeda K, Piscaglia F, Baron A, Park JW, Han G, Jassem J, Blanc JF, Vogel A, Komov D, Evans TRJ, Lopez C, Dutcus C, Guo M, Saito K, Kraljevic S, Tamai T, Ren M, Cheng AL. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018 Mar 24;391(10126):1163-1173. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30207-1.
- Finn RS, Qin S, Ikeda M, Galle PR, Ducreux M, Kim TY, Kudo M, Breder V, Merle P, Kaseb AO, Li D, Verret W, Xu DZ, Hernandez S, Liu J, Huang C, Mulla S, Wang Y, Lim HY, Zhu AX, Cheng AL; IMbrave150 Investigators. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020 May 14;382(20):1894-1905. doi: 10.1056/NEJMoa1915745.
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- Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, Chan SL, Kelley RK, Furuse J, Sukeepaisarnjaroen W, Kang YK, Van Dao T, De Toni EN, Rimassa L, Breder V, Vasilyev A, Heurgue A, Tam VC, Mody K, Thungappa SC, Ostapenko Y, Yau T, Azevedo S, Varela M, Cheng AL, Qin S, Galle PR, Ali S, Marcovitz M, Makowsky M, He P, Kurland JF, Negro A, Sangro B. Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM Evid. 2022 Aug;1(8):EVIDoa2100070. doi: 10.1056/EVIDoa2100070. Epub 2022 Jun 6.
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