HER2陽性進行乳がんにおけるザニダタマブとツカチニブおよび化学療法併用の第Ib/II相試験 (JAZMINE)

選択基準：

1. 参加者は、研究の目的を理解できる能力を有し、特定のプロトコール手順を開始する前に書面によるインフォームド・コンセント書（ICF）に署名していること。
2. ICF署名時に18歳以上の女性または男性の参加者。
3. ECOG PS 0-1。
4. スクリーニング時点で最低12週間以上の生命予後があること。
5. 治癒を目的とした切除が不可能な、コンピューター断層撮影（CT）スキャンまたは磁気共鳴画像法（MRI）で確認された切除不能な局所進行または転移性疾患があること。
6. 最新の解析済み生検に基づき、米国臨床腫瘍学会（ASCO）/米国病理学者会（CAP）2018年基準に従って局所的に確認されたHER2陽性乳癌（免疫組織化学［IHC］スコア3+、またはin situハイブリダイゼーション［ISH］によるHER2増幅が確認されたIHCスコア2+）。
7. RECIST v.1.1による評価可能な疾患。
8. 全参加者は、進行期疾患に対して少なくとも1ライン以上、ただし3ライン以下の抗HER2療法後に疾患進行を経験していること。

9. 登録時に最新の入手可能なFFPE腫瘍組織ブロックを提供できること。

   注：アーカイブ標本が利用できない場合、参加者の適格性は医療モニターと協議すること。

10. 定められた時点で血液サンプルを提供できること。

11. 参加者は適切な骨髄機能、凝固機能、肝機能、腎機能を有していること：

    • 好中球絶対数（ANC）≥ 1.5 × 10³/μL、血小板数 ≥ 100 × 10³/μL、ヘモグロビン（Hgb）≥ 9 g/dL。輸血に依存せず適切な血液学的パラメータを確立するため、治療開始14日前以上に輸血が行われていること。間欠的な赤血球輸血で支持されている慢性貧血（自己免疫性溶血性貧血を除く）の参加者は適格。
    • 国際標準化比（INR）および活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤ 正常上限（ULN）の1.5倍、ただしINRおよびaPTTを変化させることが知られている薬剤を服用中の場合は除く（注：ワルファリンおよびその他のクマリン誘導体は禁止）。
    • 総ビリルビン ≤ ULNの1.5倍、またはギルバート症候群の参加者は ≤ ULNの3.0倍（ただし抱合型ビリルビンが ≤ ULNの1.5倍の場合）。アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤ ULNの3.0倍（肝転移のある参加者は、ASTおよびALT ≤ ULNの5.0倍が許容される）。
    • 血清クレアチニン ≤ ULNの1.5倍、または施設のガイドラインに従って計算したクレアチニンクリアランス ≥ 50 mL/分。

12. 妊娠可能な女性参加者は、研究治療初回投与14日前以内に血清妊娠検査が陰性であること。

    注：女性は、初潮から閉経後まで、永久的に不妊でない限り、妊娠可能（つまり妊孕性がある）とみなされる。永久的不妊法には子宮摘出術、両側卵管切除術、両側卵巣摘出術が含まれる。閉経後状態は、他の医学的原因なく12ヶ月間月経がないことと定義される。閉経状態と一致するホルモンプロファイルを持つ参加者は、医療モニターと協議する。

13. 妊娠可能な女性参加者および妊娠可能なパートナーを持つ男性参加者は、スクリーニング時から研究期間中、および研究治療最終投与後12ヶ月間、年間失敗率1％未満の2つの避妊法を使用することに同意すること。

    注：許容される避妊法についてはセクション8.4.2を参照。

14. 女性参加者は卵子提供および授乳を控え、男性参加者はスクリーニング時から研究期間中、および研究治療最終投与後12ヶ月間、精子の提供または保存をしないこと。
15. 参加者は治療およびフォローアップ訪問にアクセス可能であること。

脳転移（BMs）に関する特定の選択基準：

1. 安定したBMsは、治療終了後4週間以上経過しても放射線学的に安定しているBMsと定義する。
2. 局所療法の即時的必要性がない未治療のBM。スクリーニング時の造影脳MRIで2.0 cmを超える未治療の中枢神経系（CNS）病変を有する参加者は、登録前に医療モニターとの協議および承認が必要。
3. 局所CNS療法後に進行したBMsで、局所療法による即時再治療の臨床的適応がないもの。
4. 投与初日前のウォッシュアウト期間は、定位放射線治療（SRS）またはガンマナイフでは7日以上、全脳照射（WBRT）では24日以上とする。BMsの症状管理のための全身性コルチコステロイドの使用は、総1日投与量がデキサメタゾン（または同等品）2 mgを超える場合は許可されない。ただし、デキサメタゾン（または同等品）の総1日投与量が2 mg以下の慢性安定投与中の参加者は、医療モニターによる協議および承認後に適格となる場合がある。抗けいれん療法を受けている参加者は、研究治療初回投与14日前以上に安定した投与レジメンであること。

第II相に関する特定の選択基準：第II相に登録された参加者の少なくとも50％がBMsを有していること。

除外基準：

1. 本研究の安全性評価時点までに、他の臨床試験（介入試験または観察試験）に参加していること。

   注：後ろ向き研究またはデータ解析への参加は許可される。

2. 研究治療初回投与3週間以内に、全身性抗がん療法（ホルモン療法を含む）、非CNS放射線療法、または実験的薬剤による治療を受けていること。

   注：緩和的な非CNS放射線療法については、より短いウォッシュアウト期間が許容される場合がある。これは症例ごとに評価し、医療モニターと協議すること。

3. カペシタビンおよびエリブリンによる既往治療歴があること。
4. 治験責任医師によって確認された既知または疑われる癌性髄膜炎（LMD）。
5. 短期間で生命を脅かす合併症のリスクがある進行性、症状性、内臓転移（大量の制御不能な滲出液［胸水、心嚢液、腹水］または肺リンパ管炎を含む）。
6. 登録4週間以内に生ワクチンの接種を受けていること。
7. 同種骨髄、幹細胞、または固形臓器移植の既往歴があること。

8. ランダム化前の既往抗がん療法のウォッシュアウト期間は以下の通り：

   • 化学療法および/または抗体薬物複合体（ADCs）を含むモノクローナル抗体による既往療法：ウォッシュアウト期間最長3週間。
   • 低分子標的療法による既往療法：ウォッシュアウト期間2週間以下または5半減期のいずれか短い方。
   • 内分泌療法についてはウォッシュアウト期間不要。
   • ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬についてはウォッシュアウト期間不要。

9. プロトコールに記載されている禁止薬剤の継続的治療が必要であること。

   注：追加の禁止併用薬剤については、各研究薬剤の処方情報を参照のこと。

10. 治験薬（IMPs）またはその含有物質（ザニダタマブに含まれるモノクローナル抗体または賦形剤に対する生命を脅かす過敏症を含む）に対する既知のアレルギーまたは過敏反応があること。
11. 米国国立がん研究所（NCI）-有害事象共通用語規準（CTCAE）バージョン5.0（v.5.0）により判定された、Grade 1以下に未解決の、既往がん療法に関連する持続的かつ臨床的に有意な毒性があること（ただし、脱毛症または治験責任医師の判断で参加者の安全性リスクとみなされないその他の毒性を除く）。
12. 本研究登録時点で同時に悪性腫瘍を有しているか、または登録5年以内に悪性腫瘍の既往があること（ただし、治癒を目的として既に治療された子宮頸部上皮内癌、基底細胞癌、または皮膚扁平上皮癌を除く）。再発リスクが低いと考えられる他の癌については、スポンサーの医療モニターとの協議が必要。
13. 研究治療初回投与4週間以内に大手術または重大な外傷性損傷があること、または研究治療期間中に大手術が必要と予想されること。

14. 以下のような臨床的に有意な心疾患を有していること：

    • 治療を要する心室性不整脈。
    • 管理不良の高血圧（降圧薬服用中に持続的に収縮期血圧 > 150 mmHgおよび/または拡張期血圧 > 100 mmHgと定義）。
    • ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIIからIVに分類される症状性うっ血性心不全（CHF）の既往歴、または既往治療に関連するGrade ≥2のCHFの既往歴。既往治療によるGrade 1 CHFの参加者は、スクリーニング時点で状態が完全に解消している場合にのみ適格。
    • スクリーニング時の心電図（ECG）で ≥ Grade 2のQT間隔延長が認められること。

    • 薬剤誘発性QT間隔延長またはトルサード・ド・ポワントの原因となる可能性のある状態：

      1. 先天性または後天性のQT延長症候群。
      2. 突然死の家族歴。
      3. 薬剤誘発性QT延長の既往歴。
      4. QT延長の既知かつ容認された関連リスクを有する薬剤の現在の使用。
    • 研究治療初回投与6ヶ月以内の心筋梗塞または不安定狭心症。
    • 研究治療初回投与4週間以内に記録された心エコー（ECHO）または多門式心プール造影（MUGA）による左室駆出率（LVEF） < 50%。
15. ステロイドを要した非感染性間質性肺疾患（ILD）/肺炎の既往歴、現在のILD/肺炎、またはスクリーニング時の画像検査で除外できない疑いのあるILD/肺炎を有していること。
16. 併存する肺疾患（例：本研究登録3ヶ月以内の肺塞栓症、重症喘息、重症慢性閉塞性肺疾患［COPD］、拘束性肺疾患、胸水、COVID-19後肺線維症など）および肺関与を伴う自己免疫疾患、結合組織疾患、または炎症性疾患（例：関節リウマチ、シェーグレン症候群、サルコイドーシスなど）、または既往の肺切除術などによる臨床的に重度の肺障害を有していること。
17. 末梢神経障害 ≥ Grade 2を有していること。
18. 研究開始3ヶ月以内の臨床的に有意な出血、血栓症、腸閉塞、または胃腸穿孔の既知の既往歴があること。
19. B型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）の既知の活動性感染。過去のHBV感染または既解決HBV感染（B型肝炎表面抗原［HBsAg］検査陰性かつB型肝炎コア抗体［HBcAb］検査陽性で、HBV DNA検査陰性を伴うものと定義）の参加者は適格。HCV抗体陽性の参加者は、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）によるHCV RNAが陰性の場合にのみ適格。

20. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の既知の感染。

    I. 注：抗レトロウイルス療法（ART）によるHIV感染/疾患が十分に管理されているHIV陽性の参加者は許可される。

    II. ART中の参加者は、スクリーニング時点でCD4+ T細胞数 ≥ 350 cells/mm³であること。

    III. ART中の参加者は、スクリーニング時点で、およびスクリーニング前少なくとも12週間以上、確認済みのHIV RNAレベルが50 copies/mL未満、または使用可能な局所検定法による定量下限（検出限界未満）であることを達成し維持していること。

    IV. ART中の参加者は、研究開始前少なくとも4週間以上、薬剤または投与量の変更なく安定したレジメンであること。

    V. ARTレジメンの組み合わせに、研究治療と干渉する可能性のある薬剤を含まないこと。

21. 登録時点でその他の全身性の管理不良の感染症があること。
22. 既知のジヒドロピリミジン脱水素酵素欠乏症（DPD）を有していること。これは、カペシタビン治療前に現行のガイドラインに従って確認すること。
23. 錠剤の嚥下不能または薬剤の適切な経口吸収を妨げる重大な胃腸疾患を有していること。
24. 治験責任医師の判断において、参加者が本研究に安全に参加し完遂することを妨げる、その他の重篤な医学的状態および/または臨床検査値の異常があること。

第II相に関する特定の除外基準

• HER2チロシンキナーゼ阻害剤（TKIs）による既往治療歴があること。