Badanie fazy Ib/II dotyczące zanidatamabu w połączeniu z tucatynibem i chemioterapią w HER2-dodatnim zaawansowanym raku piersi (JAZMINE)

Kryteria włączenia:

1. Uczestnicy muszą być zdolni do zrozumienia celu badania i muszą podpisać pisemną świadomą zgodę (ICF) przed rozpoczęciem specyficznych procedur protokołu.
2. Uczestnicy płci żeńskiej lub męskiej w wieku ≥ 18 lat w momencie podpisania ICF.
3. Stan sprawności wg ECOG (ECOG PS) 0-1.
4. Minimalne przewidywane przeżycie ≥ 12 tygodni podczas badań przesiewowych.
5. Nieoperacyjna miejscowo zaawansowana lub przerzutowa choroba udokumentowana w badaniu tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI), która nie nadaje się do resekcji z intencją wyleczenia.
6. Miejscowo potwierdzony HER2-dodatni rak piersi (wynik immunohistochemii [IHC] 3+ lub wynik IHC 2+ z potwierdzeniem amplifikacji HER2 w hybrydyzacji in situ [ISH]) zgodnie z kryteriami American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) z 2018 roku w ostatnio analizowanej biopsji.
7. Choroba ocenialna według RECIST w wersji 1.1.
8. Wszyscy uczestnicy musieli doświadczyć progresji choroby po co najmniej jednej, ale nie więcej niż 3 liniach leczenia przeciw-HER2 w zaawansowanej chorobie.

9. Zdolność do dostarczenia najnowszych dostępnych bloków tkanki guza utrwalonej w formalinie i zatopionej w parafinie (FFPE) w momencie włączenia.

   Uwaga: Jeśli archiwalna próbka nie jest dostępna, kwalifikowalność uczestnika powinna zostać omówiona z monitorem medycznym.

10. Zdolność do dostarczenia próbek krwi w ustalonych punktach czasowych.

11. Uczestnik musi mieć odpowiednią czynność szpiku kostnego, układu krzepnięcia, wątroby i nerek:

    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10³/μL, liczba płytek krwi ≥ 100 × 10³/μL i hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL.
      Transfuzja musi być wykonana ≥ 14 dni przed rozpoczęciem terapii w celu ustalenia odpowiednich parametrów hematologicznych niezależnie od wsparcia transfuzyjnego.
      Uczestnicy z przewlekłą niedokrwistością (inną niż autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna), która jest wspomagana okresowymi transfuzjami krwinek czerwonych, są kwalifikowalni.
    • Znormalizowany współczynnik międzynarodowy (INR) i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 × górnej granicy normy (ULN), chyba że przyjmowane są leki znane z wpływu na INR i aPTT (Uwaga: Warfaryna i inne pochodne kumaryny są zabronione).
    • Całkowita bilirubina ≤ 1,5 × ULN lub ≤ 3,0 × ULN dla uczestników z chorobą Gilberta (jeśli bilirubina sprzężona jest ≤ 1,5 × ULN); aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3,0 × ULN (dla uczestników z przerzutami do wątroby dopuszczalne są AST i ALT ≤ 5,0 × ULN).
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 × ULN lub klirens kreatyniny ≥ 50 mL/min obliczony zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi.

12. Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leczenia w badaniu.

    Uwaga: Kobieta jest uznawana za zdolną do rozrodu, tj. płodną, od menarche do okresu pomenopauzalnego, chyba że jest trwale sterylna.
    Metody trwałej sterylizacji obejmują histerektomię, obustronną salpingektomię i obustronną owariektomię.
    Stan pomenopauzalny definiuje się jako brak miesiączki przez 12 miesięcy bez innej przyczyny medycznej.
    Dla uczestniczek z profilem hormonalnym zgodnym ze statusem menopauzalnym, sprawa będzie omówiona z monitorem medycznym.

13. Uczestniczki w wieku rozrodczym oraz uczestnicy płci męskiej z partnerką w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie dwóch metod antykoncepcji o wskaźniku niepowodzenia mniejszym niż 1% rocznie, począwszy od badań przesiewowych, przez cały okres badania i przez 12 miesięcy po ostatniej dawce leczenia w badaniu.

    Uwaga: Dopuszczalne metody antykoncepcji opisano w rozdziale 8.4.2.

14. Uczestniczki muszą powstrzymać się od oddawania komórek jajowych i karmienia piersią, a uczestnicy płci męskiej nie mogą oddawać ani bankować nasienia, począwszy od badań przesiewowych, przez cały okres badania i przez 12 miesięcy po ostatniej dawce leczenia w badaniu.
15. Uczestnicy muszą być dostępni na wizyty lecznicze i kontrolne.

Specyficzne kryteria włączenia dla przerzutów do mózgu (BMs):

1. Stabilne przerzuty do mózgu zdefiniowano jako przerzuty radiograficznie stabilne przez ≥4 tygodnie od zakończenia leczenia.
2. Nieleczone przerzuty do mózgu bez bezpośredniej potrzeby leczenia miejscowego.
   Dla uczestników z nieleczonymi zmianami OUN > 2,0 cm w kontrastowym MRI mózgu podczas badań przesiewowych, przed włączeniem wymagana jest dyskusja i zgoda monitora medycznego.
3. Przerzuty do mózgu, które uległy progresji po miejscowym leczeniu OUN, bez klinicznych wskazań do natychmiastowego ponownego leczenia miejscowego.
4. Okresy karencji przed pierwszym dniem podawania leku wynosiły odpowiednio >7 dni dla SRS lub gamma knife i >24 dni dla WBRT.
   Stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów w celu kontroli objawów przerzutów do mózgu nie jest dozwolone, jeśli całkowita dzienna dawka wynosi > 2 mg deksametazonu (lub ekwiwalentu).
   Jednak uczestnicy przyjmujący przewlekle stabilną dawkę ≤ 2 mg deksametazonu (lub ekwiwalentu) dziennie mogą być kwalifikowalni po omówieniu i uzyskaniu zgody monitora medycznego.
   Uczestnicy otrzymujący terapię przeciwdrgawkową muszą być na stabilnym schemacie dawkowania przez ≥ 14 dni przed pierwszą dawką leczenia w badaniu.

Specyficzne kryteria włączenia dla fazy II: Co najmniej 50% uczestników włączonych do fazy II musi mieć przerzuty do mózgu.

Kryteria wyłączenia:

1. Udział w innym badaniu klinicznym, interwencyjnym lub obserwacyjnym, do wizyty bezpieczeństwa w niniejszym badaniu.

   Uwaga: Udział w badaniach retrospektywnych lub analizie danych jest dozwolony.

2. Otrzymanie leczenia jakąkolwiek ogólnoustrojową terapią przeciwnowotworową (w tym terapią hormonalną), radioterapią nie-OUN lub środkiem eksperymentalnym w ciągu ≤ 3 tygodni przed pierwszą dawką leczenia w badaniu.

   Uwaga: W przypadku paliatywnej radioterapii nie-OUN może być akceptowalny krótszy okres karencji.
   Należy to oceniać indywidualnie i omówić z monitorem medycznym.

3. Wcześniejsze leczenie kapecytabiną i erybuliną.
4. Znana lub podejrzewana choroba opon miękkich (LMD) udokumentowana przez badacza.
5. Zaawansowane, objawowe, trzewne rozsiewanie, które wiąże się z ryzykiem zagrażających życiu powikłań w krótkim czasie (w tym masywne niekontrolowane wysięki [opłucnowe, osierdziowe, otrzewnowe] lub zapalenie naczyń chłonnych płuc).
6. Otrzymanie żywej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed włączeniem.
7. Wywiad w kierunku przeszczepienia allogenicznego szpiku kostnego, komórek macierzystych lub narządu stałego.

8. Okresy karencji dla wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych przed randomizacją są następujące:

   • Wcześniejsze terapie z chemioterapią i/lub przeciwciałami monoklonalnymi, w tym ADC: okres karencji do 3 tygodni.
   • Wcześniejsze terapie z małocząsteczkowymi terapiami celowanymi: okres karencji ≤ 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który jest krótszy.
   • Nie jest wymagany okres karencji dla terapii endokrynnej.
   • Nie jest wymagany okres karencji dla agonistów hormonu uwalniającego gonadotropiny.

9. Konieczność ciągłej terapii jakimikolwiek zabronionymi lekami wymienionymi w protokole.

   Uwaga: Zapoznaj się z informacją o leku dla każdego z leków badanych w sprawie dodatkowych zabronionych leków współistniejących.

10. Znana alergia lub reakcja nadwrażliwości na jakikolwiek badany produkt leczniczy (IMP) lub zawarte w nich substancje, w tym zagrażająca życiu nadwrażliwość na przeciwciała monoklonalne lub substancje pomocnicze w zanidatamabie.
11. Trwająca, klinicznie istotna toksyczność związana z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi, która nie ustąpiła do stopnia ≤ 1 według US National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) w wersji 5.0 (v.5.0) (z wyjątkiem łysienia lub innych toksyczności, które według uznania badacza nie stanowią ryzyka bezpieczeństwa dla uczestnika).
12. Współistniejący nowotwór lub nowotwór w ciągu 5 lat od włączenia do badania, z wyjątkiem raka in situ szyjki macicy, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, który był wcześniej leczony z intencją wyleczenia.
    W przypadku innych nowotworów uznawanych za niskie ryzyko nawrotu, wymagana jest dyskusja z medycznym monitorem Sponsora.
13. Duży zabieg chirurgiczny lub znaczny uraz w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia w badaniu lub przewidywanie potrzeby dużej operacji w trakcie leczenia w badaniu.

14. Posiadanie klinicznie istotnej choroby serca, takiej jak:

    • Komorowe zaburzenia rytmu wymagające leczenia.
    • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako utrzymujące się skurczowe ciśnienie krwi > 150 mm Hg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mm Hg przy przyjmowaniu leków przeciwnadciśnieniowych).
    • Jakikolwiek wywiad objawowej zastoinowej niewydolności serca (CHF) klasyfikowanej jako klasa II do IV wg New York Heart Association (NYHA) lub jakakolwiek CHF stopnia ≥2 związana z wcześniejszą terapią.
      Uczestnicy z CHF stopnia 1 z wcześniejszego leczenia są kwalifikowalni tylko wtedy, gdy stan ten całkowicie ustąpił w czasie badań przesiewowych.
    • Obecność wydłużenia odstępu QTc ≥ stopnia 2 w badaniu elektrokardiograficznym (EKG) podczas badań przesiewowych.

    • Stany potencjalnie prowadzące do polekowego wydłużenia odstępu QT lub torsade de pointes:

      1. Wrodzony lub nabyty zespół długiego QT.
      2. Rodzinny wywiad nagłej śmierci.
      3. Wywiad wcześniejszego polekowego wydłużenia QT.
      4. Aktualne stosowanie leków o znanym i akceptowanym związanym ryzyku wydłużenia QT.
    • Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką leczenia w badaniu.
    • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% określona w echokardiogramie (ECHO) lub badaniu wielobramkowym (MUGA) udokumentowana w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia w badaniu.
15. Posiadanie wywiadu niezakaźnej śródmiąższowej choroby płuc (ILD)/zapalenia płuc, które wymagało steroidów, obecnej ILD/zapalenia płuc lub podejrzewanej ILD/zapalenia płuc, którego nie można wykluczyć w obrazowaniu podczas badań przesiewowych.
16. Klinicznie ciężkie upośledzenie czynności płuc wynikające ze współistniejących chorób płuc, w tym, ale nie tylko, jakiejkolwiek choroby płuc (np. zatorowość płucna w ciągu 3 miesięcy od włączenia do badania, ciężka astma, ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc [POChP], choroba restrykcyjna płuc, wysięk opłucnowy, włóknienie płuc po COVID-19 itp.) oraz jakichkolwiek autoimmunologicznych, tkanki łącznej lub zapalnych zaburzeń z zajęciem płuc (np. reumatoidalne zapalenie stawów, zespół Sjögrena, sarkoidoza itp.) lub wcześniejszej pneumonektomii.
17. Posiadanie neuropatii obwodowej ≥ stopnia 2.
18. Znany wywiad klinicznie istotnego krwawienia, zakrzepicy, niedrożności jelit lub perforacji przewodu pokarmowego w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia badania.
19. Znana aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV).
    Uczestnicy z przebytym zakażeniem HBV lub przebytym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako ujemny test na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i dodatni test na przeciwciała przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B [HBcAb] z towarzyszącym ujemnym testem DNA HBV) są kwalifikowalni.
    Uczestnicy z dodatnim wynikiem testu na przeciwciała HCV są kwalifikowalni tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na RNA HCV.

20. Znana infekcja ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
    I. Uwaga: Uczestnicy z HIV przyjmujący terapię antyretrowirusową (ART) z dobrze kontrolowaną infekcją/chorobą HIV są dopuszczeni.

    II. Uczestnicy przyjmujący ART muszą mieć liczbę komórek CD4+ T ≥ 350 komórek/mm³ w czasie badań przesiewowych.

    III. Uczestnicy przyjmujący ART muszą osiągnąć i utrzymać supresję wirusologiczną, zdefiniowaną jako potwierdzony poziom RNA HIV poniżej 50 kopii/mL lub dolnej granicy kwalifikacji (poniżej granicy wykrywalności) przy użyciu lokalnie dostępnego testu w czasie badań przesiewowych i przez co najmniej 12 tygodni przed badaniami przesiewowymi.

    IV. Uczestnicy przyjmujący ART muszą być na stabilnym schemacie, bez zmian leków lub modyfikacji dawki, przez co najmniej 4 tygodnie przed wejściem do badania.

    V. Kombinacja schematu ART nie może zawierać żadnych leków, które mogą kolidować z leczeniem w badaniu.

21. Inna ogólnoustrojowa niekontrolowana infekcja w momencie włączenia.
22. Posiadanie znanego niedoboru dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD).
    Należy to sprawdzić przed leczeniem kapecytabiną, zgodnie z aktualnymi wytycznymi.
23. Posiadanie niezdolności do połykania tabletek lub istotnej choroby przewodu pokarmowego, która uniemożliwiałaby odpowiednie wchłanianie doustne leków.
24. Jakikolwiek inny poważny stan medyczny i/lub nieprawidłowość w badaniach laboratoryjnych, które według oceny badacza uniemożliwiają bezpieczny udział uczestnika w badaniu i jego ukończenie.

Specyficzne kryteria wyłączenia dla fazy II

• Wcześniejsze leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej HER2 (TKI).