Fas Ib/II-studie av Zanidatamab plus Tucatinib och Kemoterapi vid HER2-positiv Avancerad Bröstcancer (JAZMINE)

Inklusionskriterier:

1. Deltagare måste vara kapabla att förstå syftet med studien och ha undertecknat ett skriftligt informerat samtycke (ICF) innan specifika protokollprocedurer påbörjas.
2. Kvinnliga eller manliga deltagare ≥ 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av ICF.
3. ECOG PS på 0-1.
4. Minimiåterstående livslängd på ≥ 12 veckor vid screening.
5. Oresekabel lokalavancerad eller metastaserad sjukdom dokumenterad med datortomografi (DT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) som inte är lämpad för resektion med kurativt syfte.
6. Lokalt bekräftad HER2-positiv bröstcancer (immunohistokemi [IHC] score 3+ eller ICH score 2+ med bekräftad HER2-amplifiering genom in situ-hybridisering [ISH]) enligt American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) 2018-kriterier på den senast analyserade biopsin.
7. Utvärderbar sjukdom enligt RECIST v.1.1.
8. Alla deltagare måste ha upplevt sjukdomsprogress efter minst en, men högst tre, behandlingslinjer av anti-HER2-terapi för avancerad sjukdom.

9. Måste kunna tillhandahålla de senast tillgängliga FFPE-tumörvävnadsblocken vid inklusionstillfället.

   Obs: Om inget arkiverat prov finns tillgängligt ska deltagarens behörighet diskuteras med den medicinska övervakaren.

10. Måste kunna tillhandahålla blodprover vid de fastställda tidpunkterna.

11. Deltagaren måste ha adekvat benmärg, koagulation, lever- och njurfunktion:

    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 10³/µL, trombocytantal ≥ 100 × 10³/µL och hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL. Transfusion måste ha skett ≥ 14 dagar före behandlingsstart för att fastställa adekvata hematologiska parametrar oberoende av transfusionsstöd. Deltagare med kronisk anemi (annan än autoimmun hemolytisk anemi) som stöds av intermittenta erytrocyttransfusioner är behöriga.
    • Internationellt normaliserat förhållande (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × övre gränsvärdet (ULN), om inte medicinering känd för att påverka INR och aPTT förekommer (Obs: Warfarin och andra kumarin-derivat är förbjudna).
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN eller ≤ 3,0 × ULN för deltagare med Gilberts sjukdom (om konjugerat bilirubin är ≤ 1,5 × ULN); aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3,0 × ULN (för deltagare med levermetastaser är AST och ALT ≤ 5,0 × ULN acceptabelt).
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min beräknat enligt institutionella riktlinjer.

12. Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar före första dosen av studieläkemedlet.

    Obs: En kvinna anses vara i fertil ålder, d.v.s. fertil, från menark till postmenopaus, om inte permanent steril. Permanent sterilisering inkluderar hysterektomi, bilateral salpingektomi och bilateral ooforektomi. Postmenopaus definieras som ingen menstruation under 12 månader utan annan medicinsk orsak. För deltagare med hormonprofil som är förenlig med menopausstatus kommer detta att diskuteras med den medicinska övervakaren.

13. Kvinnliga deltagare i fertil ålder och manliga deltagare med partner i fertil ålder måste samtycka till att använda två preventivmedelsmetoder med en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år från screening, under hela studien och i 12 månader efter sista dosen av studieläkemedlet.

    Obs: Se avsnitt 8.4.2 för tillåtna preventivmedelsmetoder.

14. Kvinnliga deltagare måste avstå från äggdonation och amning, och manliga deltagare får inte donera eller banka spermier från screening, under hela studien och i 12 månader efter sista dosen av studieläkemedlet.
15. Deltagare måste vara tillgängliga för behandling och uppföljningsbesök.

Specifika inklusionskriterier för hjärnmetastaser (BM):

1. Stabila BM definierades som BM radiologiskt stabila i ≥4 veckor sedan behandlingsavslut.
2. Obehandlade BM utan omedelbart behov av lokal terapi. För deltagare med obehandlade CNS-läsioner > 2,0 cm på screening-MRT med kontrast av hjärnan krävs diskussion med och godkännande av den medicinska övervakaren före inkludering.
3. BM som har progresserat sedan lokal CNS-terapi, utan klinisk indikation för omedelbar återbehandling med lokal terapi.
4. Uppväxtperioder före första dosdagen var >7 dagar för SRS eller gammakniv, och >24 dagar för WBRT. Användning av systemiska kortikosteroider för kontroll av BM-symptom är inte tillåten om den totala dagliga dosen är > 2 mg deksametason (eller ekvivalent). Deltagare på kroniskt stabil dos av ≤ 2 mg totalt dagligen deksametason (eller ekvivalent) kan dock vara behöriga efter diskussion och godkännande av den medicinska övervakaren. Deltagare som får antikonvulsiv terapi måste vara på stabil dosregim i ≥ 14 dagar före första dosen av studieläkemedlet.

Specifika inklusionskriterier för fas II Minst 50 % av deltagarna inkluderade i fas II måste ha BM.

Exklusionskriterier:

1. Deltagande i en annan klinisk prövning, interventionell eller observationsstudie, fram till studiens säkerhetsbesök.

   Obs: Deltagande i retrospektiva studier eller dataanalys är tillåtet.

2. Har fått behandling med någon systemisk anticancertherapi (inklusive hormonell terapi), icke-CNS-strålning eller experimentell substans inom ≤ 3 veckor före första dosen av studieläkemedlet.

   Obs: För palliativ icke-CNS-strålbehandling kan en kortare uppväxtperiod vara acceptabel. Detta bör utvärderas från fall till fall och diskuteras med den medicinska övervakaren.

3. Tidigare behandling med capecitabin och eribulin.
4. Känd eller misstänkt leptomeningeal sjukdom (LMD) dokumenterad av undersökaren.
5. Avancerad, symptomatisk, visceral spridning som riskerar livshotande komplikationer på kort sikt (inklusive massiva okontrollerade effusioner [pleurala, perikardiala, peritoneala] eller pulmonell lymfangit).
6. Mottagande av levande vaccin inom 4 veckor före inkludering.
7. Tidigare allogen benmärgs-, stamcells- eller solid organtransplantation.

8. Uppväxtperioder för tidigare anticancertherapier före randomisering är som följer:

   • Tidigare terapier med cytostatika och/eller monoklonala antikroppar inklusive ADC: uppväxtperiod upp till 3 veckor.
   • Tidigare terapier med småmolekylära målterapier: uppväxtperiod ≤ 2 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortare.
   • Ingen uppväxtperiod krävs för endokrin terapi.
   • Ingen uppväxtperiod för gonadotropin-frisättande hormonagonister.

9. Behov av pågående terapi med något förbjudet läkemedel som listas i protokollet.

   Obs: Se respektive produktresumé för varje studieläkemedel för ytterligare förbjudna samtidiga läkemedel.

10. Känd allergi eller överkänslighetsreaktion mot något undersökningsläkemedel (IMP) eller dess ingående substanser, inklusive livshotande överkänslighet mot monoklonala antikroppar eller hjälpämnen i zanidatamab.
11. Pågående, kliniskt signifikant toxicitet associerad med tidigare cancertherapier som inte har återgått till ≤ Grad 1 enligt US National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 (v.5.0) (förutom alopeci eller andra toxiciteter som inte anses vara en säkerhetsrisk för deltagaren enligt undersökarens bedömning).
12. Har en samtidig malignitet eller malignitet inom 5 år från studieinkludering, förutom carcinoma in situ i cervix, basalcellscancer eller planocellulärt cancer i huden som tidigare har behandlats med kurativt syfte. För andra cancerformer som anses ha låg återfallsrisk krävs diskussion med sponsorernas medicinska övervakare.
13. Större kirurgisk procedur eller signifikant traumatisk skada inom 4 veckor före första dosen av studieläkemedlet eller förväntat behov av större kirurgi under studieläkemedelsbehandlingen.

14. Har kliniskt signifikant hjärtsjukdom såsom:

    • Ventrikulär arytmi som kräver terapi.
    • Okontrollerad hypertoni (definierad som ihållande systoliskt blodtryck > 150 mm Hg och/eller diastoliskt blodtryck > 100 mm Hg vid antihypertensiv medicinering).
    • Någon historia av symptomatisk kongestiv hjärtsvikt (CHF) klassificerad som New York Heart Association (NYHA) klass II till IV, eller någon Grad ≥2 CHF relaterad till tidigare terapi. Deltagare med Grad 1 CHF från tidigare behandling är behöriga endast om tillståndet har helt återgått vid tidpunkten för screening.
    • Närvaro av ≥ Grad 2 QTc-förlängning på screening-elektrokardiogram (EKG).

    • Tillstånd som potentiellt kan resultera i läkemedelsinducerad förlängning av QT-intervallet eller torsade de pointes:

      1. Medfött eller förvärvat långt QT-syndrom.
      2. Familjehistoria av plötslig död.
      3. Historia av tidigare läkemedelsinducerad QT-förlängning.
      4. Nuvarande användning av läkemedel med känd och accepterad associerad risk för QT-förlängning.
    • Myokardieinfarkt eller instabil angina pectoris inom 6 månader före första dosen av studieläkemedlet.
    • Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) < 50 % bestämt med ekokardiografi (ECHO) eller multiple-gated acquisition scan (MUGA) dokumenterad inom 4 veckor före första dosen av studieläkemedlet.
15. Har en historia av icke-infektiös interstitiell lungsjukdom (ILD)/pneumonit som krävde steroider, har aktuell ILD/pneumonit, eller har misstänkt ILD/pneumonit som inte kan uteslutas med avbildning vid screening.
16. Kliniskt allvarlig pulmonell kompromiss till följd av samtidiga lungsjukdomar inklusive, men inte begränsat till, underliggande lungsjukdom (t.ex. lungemboli inom 3 månader från studieinkludering, svår astma, svår kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL), restriktiv lungsjukdom, pleuraeffusion, post COVID-19-lungfibros, etc.), och någon autoimmun, bindvävs- eller inflammatorisk sjukdom med pulmonell inblandning (t.ex. reumatoid artrit, Sjögrens syndrom, sarkoidos, etc.), eller tidigare pneumonektomi.
17. Har perifer neuropati ≥ Grad 2.
18. Känd historia av kliniskt signifikant blödning, trombos, tarmobstruktion eller gastrointestinal perforation inom 3 månader från studieinitiering.
19. Känd aktiv infektion med hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV). Deltagare med tidigare HBV-infektion eller lösta HBV-infektion (definierad som negativt hepatit B ytantigen [HBsAg]-test och positivt hepatit B kärnantikropp [HBcAb]-test, åtföljt av negativt HBV DNA-test) är behöriga. Deltagare positiva för HCV-antikroppar är behöriga endast om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV RNA.

20. Känd infektion med Humant immunbristvirus (HIV). I. Obs: Deltagare med HIV på antiretroviral terapi (ART) med välkontrollerad HIV-infektion/sjukdom är tillåtna.

    II. Deltagare på ART måste ha ett CD4+ T-cellantal ≥ 350 celler/mm³ vid tidpunkten för screening.

    III. Deltagare på ART måste ha uppnått och bibehållit virologisk suppression definierad som bekräftad HIV RNA-nivå under 50 kopior/mL eller den lägre kvalifikationsgränsen (under detektionsgränsen) med den lokalt tillgängliga analysmetoden vid tidpunkten för screening och under minst 12 veckor före screening.

    IV. Deltagare på ART måste ha varit på ett stabilt regimen, utan förändringar i läkemedel eller dosmodifikation, under minst 4 veckor före studieinträde.

    V. Kombinationen av ART-regimen får inte innehålla några läkemedel som kan störa studieläkemedlen.

21. Annan systemisk okontrollerad infektion vid tidpunkten för inkludering.
22. Har känd dihydropyridindehydrogenasbrist (DPD). Detta måste kontrolleras före behandling med capecitabin, enligt aktuella riktlinjer.
23. Har oförmåga att svälja tabletter eller signifikant gastrointestinal sjukdom, som skulle hindra adekvat oral absorption av läkemedel.
24. Något annat allvarligt medicinskt tillstånd och/eller avvikelse i kliniska laboratorietester som, enligt undersökarens bedömning, hindrar deltagarens säkra deltagande i och slutförande av studien.

Specifika exklusionskriterier för fas II

• Tidigare behandling med HER2-tyrosinkinasinhibitorer (TKI).