Zanidatamabin ja tucatinibin yhdistelmän sekä kemoterapian vaiheen Ib/II tutkimus HER2-positiivisessa etenevässä rintasyövässä (JAZMINE)

Sisällytyskriteerit:

1. Osallistujien on kyettävä ymmärtämään tutkimuksen tarkoitus ja heidän on allekirjoitettava kirjallinen tietoon perustuva suostumuslomake (ICF) ennen erityisten tutkimussuunnitelman menettelyjen aloittamista.
2. Naisten tai miesten osallistujien on oltava vähintään 18-vuotiaita ICF:n allekirjoitushetkellä.
3. ECOG PS 0–1.
4. Vähimmäiselinaika ≥ 12 viikkoa seulonnassa.
5. Leikkaamattomasti paikallisesti edistynyt tai etäpesäkkeinen sairaus, joka on dokumentoitu tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI) eikä sovellu leikkaukseen parantavalla tarkoituksella.
6. Paikallisesti vahvistettu HER2-positiivinen rintasyöpä (immunohistokemiallinen [IHC] pistemäärä 3+ tai IHC pistemäärä 2+ HER2-amplifikaation vahvistuksella in situ -hybridisaatiolla [ISH]) American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) 2018 -kriteerien mukaisesti viimeisimmästä analysoidusta biopsiasta.
7. Arvioitava sairaus RECIST v.1.1:n mukaisesti.
8. Kaikkien osallistujien on kohdannut sairauden etenemisen vähintään yhden, mutta enintään kolmen, edistynyttä sairautta varten tarkoitetun anti-HER2-hoidon jälkeen.

9. Kyky toimittaa viimeisimmät saatavilla olevat FFPE-kudosnäytteet sisällyttämishetkellä.

   Huomautus: Jos arkistoitua näytettä ei ole saatavilla, osallistujan kelpoisuus on keskusteltava lääketieteellisen valvojan kanssa.

10. Kyky toimittaa verinäytteet määritetyissä aikapisteissä.

11. Osallistujalla on oltava riittävä luuydin, veren hyytymis-, maksa- ja munuaistoiminta:

    • Absoluuttinen neutrofiililuku (ANC) ≥ 1,5 × 10³/µL, verihiutaleiden määrä ≥ 100 × 10³/µL ja hemoglobiini (Hgb) ≥ 9 g/dL. Verensiirto on oltava ≥ 14 päivää ennen hoidon aloittamista riittävien hematologisten parametrien varmistamiseksi verensiirrosta riippumatta. Osallistujat, joilla on krooninen anemia (muu kuin autoimmuuni hemolyyttinen anemia), jota tuetaan ajoittaisilla punasolusiirroilla, ovat kelvollisia.
    • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN), ellei ole lääkitystä, joka tunnetaan INR:n ja aPTT:n muuttajana (Huomio: Varfariini ja muut kumariinijohdannaiset on kielletty).
    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN tai ≤ 3,0 × ULN osallistujilla, joilla on Gilbertin tauti (jos konjugoitu bilirubiini on ≤ 1,5 × ULN); aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3,0 × ULN (osallistujilla, joilla on maksan etäpesäkkeitä, AST ja ALT ≤ 5,0 × ULN ovat hyväksyttäviä).
    • Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN tai kreatiniinin puhdistus ≥ 50 mL/min laskettuna laitoksen ohjeiden mukaisesti.

12. Lastensynnytyskykyisillä naisosallistujilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoitokertaa.

    Huomautus: Nainen katsotaan lastensynnytyskykyiseksi, eli hedelmälliseksi, menarkesta menopausiin, ellei ole pysyvästi steriili. Pysyvät sterilointimenetelmät sisältävät hysterektomian, kaksipuolisen salpingektomian ja kaksipuolisen ooferektomian. Menopausitila määritellään kuukautisten puuttumiseksi 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Osallistujille, joiden hormonaalinen profiili on yhteensopiva menopausitilan kanssa, keskustellaan lääketieteellisen valvojan kanssa.

13. Lastensynnytyskykyisten naisosallistujien ja lastensynnytyskykyistä kumppania omaavien miesten on sovittava käyttävänsä kahta ehkäisykeinoa, joiden epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa, alkaen seulonnasta, koko tutkimuksen ajan ja 12 kuukautta viimeisen tutkimushoitokerran jälkeen.

    Huomautus: Katso kohdasta 8.4.2 sallitut ehkäisymenetelmät.

14. Naisosallistujien on pidättäydyttävä munasolujen luovutuksesta ja imetyksestä, ja miesosallistujien ei saa luovuttaa tai säilyttää siittiöitä alkaen seulonnasta, koko tutkimuksen ajan ja 12 kuukautta viimeisen tutkimushoitokerran jälkeen.
15. Osallistujien on oltava saatavilla hoitoa ja seurantakäyntejä varten.

Erityiset sisällytyskriteerit aivometastaaseille (BM):

1. Stabiilit aivometastaasit määriteltiin aivometastaaseiksi, jotka ovat olleet radiografisesti stabiileja ≥ 4 viikkoa hoidon päättymisestä.
2. Hoitamattomat aivometastaasit ilman välitöntä tarvetta paikalliselle hoidolle. Osallistujille, joilla on hoitamattomia keskushermoston (CNS) muutoksia > 2,0 cm seulontakontrasti-aivo-MRI:ssä, vaaditaan keskustelu ja hyväksyntä lääketieteelliseltä valvojalta ennen rekrytointia.
3. Aivometastaasit, jotka ovat edenneet paikallisen CNS-hoidon jälkeen, ilman kliinistä indikaatiota välittömälle uudelleen hoidolle paikallisella hoidolla.
4. Huuhteluajat ennen ensimmäistä annospäivää olivat > 7 päivää stereotaktiselle sädehoidolle (SRS) tai gammasädehoidolle ja > 24 päivää koko aivojen sädehoidolle (WBRT). Järjestelmällisten kortikosteroidien käyttö aivometastaasien oireiden hallintaan ei ole sallittua, jos kokonaispäiväannos on > 2 mg deksametasonia (tai vastaavaa). Kuitenkin osallistujat, joilla on krooninen vakaa annos ≤ 2 mg deksametasonia (tai vastaavaa) päivässä, voivat olla kelvollisia keskustelun ja lääketieteellisen valvojan hyväksynnän jälkeen. Osallistujien, jotka saavat kouristuslääkehoitoa, on oltava vakaalla annostelusuunnitelmalla ≥ 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitokertaa.

Erityiset sisällytyskriteerit vaiheelle II: Vähintään 50 % vaiheessa II rekrytoiduista osallistujista on oltava aivometastaaseja.

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, interventio- tai havainnointitutkimukseen, tutkimuksen turvallisuuskäyntiin asti.

   Huomautus: Osallistuminen retrospektiivisiin tutkimuksiin tai data-analyysiin on sallittua.

2. On saanut hoitoa millä tahansa järjestelmällisellä syöpähoidolla (mukaan lukien hormonaalinen hoito), ei-CNS-säteilyhoidolla tai kokeellisella aineella ≤ 3 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitokertaa.

   Huomautus: Palliatiiviselle ei-CNS-sädehoidolle lyhyempi huuhteluaika voi olla hyväksyttävä. Tämä on arvioitava tapauskohtaisesti ja keskusteltava lääketieteellisen valvojan kanssa.

3. Aikaisempi hoito kapesitabiinilla ja eribuliinilla.
4. Tunnettu tai epäilty leptomeningeaalinen tauti (LMD), kuten tutkija on dokumentoinut.
5. Edistynyt, oireellinen, sisäelinten levinneisyys, joka on vaarassa aiheuttaa hengenvaarallisia komplikaatioita lyhyellä aikavälillä (mukaan lukien massiiviset hallitsemattomat nesteen kertymät [pleura-, perikardi-, peritonea] tai keuhkojen lymfangitiitti).
6. Elävän rokotteen saanti 4 viikon kuluessa ennen rekrytointia.
7. Aikaisempi allogeeninen luuydin-, kantasolu- tai kiinteän elimen siirtohistoria.

8. Huuhteluajat aiemmille syöpähoidoille ennen satunnaistamista ovat seuraavat:

   • Aiemmat hoidot kemoterapialla ja/tai monoklonaalisilla vasta-aineilla, mukaan lukien ADCs: huuhteluaika jopa 3 viikkoa.
   • Aiemmat hoidot pienimolekyylisillä kohdennetuilla terapioilla: huuhteluaika ≤ 2 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa, kumpi on lyhyempi.
   • Hormonaaliselle hoidolle ei tarvita huuhteluaikaa.
   • Gonadotropiinin vapauttavan hormonin (GnRH) agonistille ei tarvita huuhteluaikaa.

9. Tarve jatkuvalle hoidolle millä tahansa tutkimussuunnitelmassa luetelluista kielletyistä lääkkeistä.

   Huomautus: Katso kunkin tutkimuslääkkeen määräysinformaatiosta mahdolliset muut kielletyt samanaikaiset lääkkeet.

10. Tunnettu allergia tai yliherkkyysreaktio mille tahansa tutkittavalle lääkevalmisteelle (IMP) tai niiden sisältämille aineille, mukaan lukien hengenvaarallinen yliherkkyys monoklonaalisille vasta-aineille tai zanidatamabin apuaineille.
11. Käynnissä oleva, kliinisesti merkittävä myrkyllisyys aiemmista syöpähoidoista, joka ei ole lieventynyt ≤ asteeseen 1 US National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 (v.5.0) mukaisesti (lukuun ottamatta kaljuutumista tai muita myrkyllisyyksiä, joita ei tutkijan harkinnan mukaan pidetä turvallisuusriskinä osallistujalle).
12. On samanaikainen pahanlaatuinen kasvain tai pahanlaatuinen kasvain 5 vuoden kuluessa tutkimukseen osallistumisesta, paitsi kohdunkaulan carcinoma in situ, basaliskarsinooma tai ihon squamous cell -karsinooma, jota on aiemmin hoidettu parantavalla tarkoituksella. Muille syövälle, joita pidetään matalan uusiutumisriskin omaavina, vaaditaan keskustelu sponsorin lääketieteellisen valvojan kanssa.
13. Suuri kirurginen toimenpide tai merkittävä trauman aiheuttama vamma 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoitokertaa tai odotus suuresta leikkauksesta tutkimushoidon aikana.

14. On kliinisesti merkittävä sydäntauti, kuten:

    • Kammiokuritus, joka vaatii hoitoa.
    • Hallitsematon verenpaine (määritelty pysyväksi systoliseksi verenpaineeksi > 150 mm Hg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi > 100 mm Hg verenpainelääkityksellä).
    • Mikä tahansa oireellisen sydämen vajaatoiminnan (CHF) historia, joka on luokiteltu New York Heart Association (NYHA) luokkaan II–IV, tai mikä tahansa aste ≥2 CHF, joka liittyy aiempaan hoitoon. Osallistujat, joilla on asteen 1 CHF aiemmasta hoidosta, ovat kelvollisia vain, jos tila on täysin parantunut seulontahetkellä.
    • Seulonnan elektrokardiogrammissa (EKG) esiintyy ≥ asteen 2 QT-intervallin pidentymä.

    • Tilat, jotka voivat johtaa lääkkeestä aiheutuvaan QT-intervallin pidentymiseen tai torsade de pointes -rytmiin:

      1. Synnynnäinen tai hankittu pitkä QT-oireyhtymä.
      2. Perhehistoria äkillisestä kuolemasta.
      3. Aiempi lääkkeestä aiheutunut QT-intervallin pidentymähistoria.
      4. Nykyinen käyttö lääkkeistä, joilla on tunnettu ja hyväksytty liittyvä riski QT-intervallin pidentymään.
    • Sydäninfarkti tai epävakaa rintakipu 6 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoitokertaa.
    • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 %, kuten on määritetty echocardiogrammilla (ECHO) tai multiple-gated acquisition -skannauksella (MUGA) 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimushoitokertaa.
15. Historia ei-infektiivisestä interstitiaalikeuhkotaudesta (ILD)/pneumoniitista, joka vaati steroideja, on nykyinen ILD/pneumoniitti tai epäilty ILD/pneumoniitti, jota ei voida sulkea pois kuvantamisella seulonnassa.
16. Kliinisesti vakava keuhkojen toimintahäiriö, joka johtuu samanaikaisista keuhkosairauksista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mihin tahansa taustalla olevaan keuhkosairauteen (esim. keuhkoembolia 3 kuukauden kuluessa tutkimukseen osallistumisesta, vakava astma, vakava krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus [COPD], restriktiivinen keuhkosairaus, pleuraefuusio, post-COVID-19-keuhkofibroosi jne.), ja mihin tahansa autoimmuuni-, sidekudos- tai tulehdukselliseen sairauteen, johon liittyy keuhkojen osallistuminen (esim. reumaattinen niveltulehdus, Sjögrenin oireyhtymä, sarkoidoosi jne.), tai aiempi pneumonektomia.
17. On ääreishermostovaurio ≥ aste 2.
18. Tunnettu historia kliinisesti merkittävästä verenvuodosta, tromboosista, suoliston tukoksesta tai suoliston perforaatiosta 3 kuukauden kuluessa tutkimuksen aloittamisesta.
19. Tunnettu aktiivinen infektio hepatiitti B -viruksella (HBV) tai hepatiitti C -viruksella (HCV). Osallistujat, joilla on aiempi HBV-infektio tai parantunut HBV-infektio (määritelty negatiiviseksi hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] -testiksi ja positiiviseksi hepatiitti B -ydin vasta-aine [HBcAb] -testiksi, johon liittyy negatiivinen HBV-DNA-testi), ovat kelvollisia. HCV-vasta-aine-positiiviset osallistujat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV-RNA:lle.

20. Tunnettu infektio ihmisen immunikatotustautia aiheuttavalla viruksella (HIV). I. Huomautus: HIV-positiiviset osallistujat antiretroviraalisella hoidolla (ART), joilla on hyvin kontrolloitu HIV-infektio/sairaus, ovat sallittuja.

    II. ART-hoidossa olevien osallistujien on oltava CD4+ T-solujen määrä ≥ 350 solua/mm³ seulontahetkellä.

    III. ART-hoidossa olevien osallistujien on saavutettava ja ylläpidettävä virologinen lama, määritelty vahvistetuksi HIV-RNA-tasoksi alle 50 kopiota/mL tai pätevyyden alaraja (havaintorajan alapuolella) käyttämällä paikallisesti saatavilla olevaa testiä seulontahetkellä ja vähintään 12 viikkoa ennen seulontaa.

    IV. ART-hoidossa olevien osallistujien on oltava vakaalla annostelusuunnitelmalla, ilman muutoksia lääkkeissä tai annoksen muutoksia, vähintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen osallistumista.

    V. ART-annostelusuunnitelman yhdistelmä ei saa sisältää lääkkeitä, jotka voivat häiritä tutkimushoitoja.

21. Muu järjestelmällinen kontrolloimaton infektio rekrytointihetkellä.
22. On tunnettu dihydropyridiinidehydrogenaasin puutos (DPD). Tämä on tarkistettava ennen kapesitabiinihoidon aloittamista nykyisten ohjeiden mukaisesti.
23. Kyvyttömyys nieleä tabletteja tai merkittävä suolistosairaus, joka estää lääkkeiden riittävän suun kautta tapahtuvan imeytymisen.
24. Mikä tahansa muu vakava lääketieteellinen tila ja/tai poikkeavuus kliinisissä laboratoriotutkimuksissa, joka tutkijan arviossa estää osallistujan turvallisen osallistumisen ja tutkimuksen suorittamisen.

Erityiset poissulkemiskriteerit vaiheelle II

• Aikaisempi hoito HER2-tyrosiinikinaasin estäjillä (TKI).