Studio di Fase Ib/II su Zanidatamab più Tucatinib e Chemioterapia nel Carcinoma Mammario Avanzato HER2-Positivo (JAZMINE)

Criteri di inclusione:

1. I partecipanti devono essere in grado di comprendere lo scopo dello Studio e devono aver firmato un modulo di consenso informato scritto (ICF) prima dell'inizio delle procedure specifiche del protocollo.
2. Partecipanti di sesso femminile o maschile di età ≥ 18 anni al momento della firma dell'ICF.
3. PS ECOG di 0-1.
4. Aspettativa di vita minima di ≥ 12 settimane allo screening.
5. Malattia localmente avanzata non resecabile o metastatica documentata da tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (RM) che non è suscettibile di resezione con intento curativo.
6. Carcinoma mammario HER2-positivo confermato localmente (punteggio di immunoistochimica [IHC] di 3+ o punteggio ICH di 2+ con conferma dell'amplificazione di HER2 mediante ibridazione in situ [ISH]) secondo i criteri dell'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) 2018 sulla biopsia analizzata più recente.
7. Malattia valutabile secondo RECIST v.1.1.
8. Tutti i partecipanti devono aver sperimentato una progressione della malattia dopo almeno una linea, ma non più di 3 linee, di terapia anti-HER2 per la malattia avanzata.

9. In grado di fornire i blocchi di tessuto tumorale FFPE più recentemente disponibili al momento dell'inclusione.

   Nota: se non è disponibile alcun campione archiviato, l'idoneità del partecipante deve essere discussa con il Monitor Medico.

10. In grado di fornire campioni di sangue nei tempi stabiliti.

11. Il partecipante deve avere una funzione midollare, coagulativa, epatica e renale adeguata:

    • Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10³/μL, conta piastrinica ≥ 100 × 10³/μL ed emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL. La trasfusione deve essere ≥ 14 giorni prima dell'inizio della terapia per stabilire parametri ematologici adeguati indipendentemente dal supporto trasfusionale. I partecipanti con anemia cronica (diversa dall'anemia emolitica autoimmune) supportata da trasfusioni intermittenti di globuli rossi sono idonei.
    • Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) ≤ 1,5 × il limite superiore del normale (ULN), a meno che non siano in terapia con farmaci noti per alterare INR e aPTT (Nota: Warfarin e altri derivati cumarinici sono proibiti).
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN o ≤ 3,0 × ULN per i partecipanti con malattia di Gilbert (se la bilirubina coniugata è ≤ 1,5 × ULN); aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 × ULN (per i partecipanti con metastasi epatiche, AST e ALT ≤ 5,0 × ULN sono accettabili).
    • Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina ≥ 50 mL/min calcolata secondo le linee guida istituzionali.

12. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico negativo entro 14 giorni prima della prima dose dei trattamenti dello Studio.

    Nota: Una donna è considerata in età fertile, cioè fertile, dal menarca fino alla post-menopausa, a meno che non sia permanentemente sterile. I metodi di sterilizzazione permanente includono isterectomia, salpingectomia bilaterale e ovariectomia bilaterale. Uno stato post-menopausale è definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Per i partecipanti con un profilo ormonale compatibile con lo stato menopausale, saranno discussi con il monitor medico.

13. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile e i partecipanti di sesso maschile con un partner in età fertile devono accettare di utilizzare due metodi di contraccezione con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno a partire dallo screening, per tutta la durata dello studio e per 12 mesi dopo l'ultima dose dei trattamenti dello Studio.

    Nota: Vedere la Sezione 8.4.2 per i metodi contraccettivi consentiti.

14. Le partecipanti di sesso femminile devono astenersi dalla donazione di ovociti e dall'allattamento al seno, e i partecipanti di sesso maschile non devono donare o conservare sperma a partire dallo screening, per tutta la durata dello studio e per 12 mesi dopo l'ultima dose dei trattamenti dello Studio.
15. I partecipanti devono essere raggiungibili per il trattamento e le visite di follow-up.

Criteri di inclusione specifici per le BM:

1. Le BM stabili sono state definite come BM radiograficamente stabili per ≥4 settimane dal completamento del trattamento.
2. BM non trattate senza necessità immediata di terapia locale. Per i partecipanti con lesioni del SNC non trattate > 2,0 cm sulla risonanza magnetica cerebrale con contrasto allo screening, è richiesta una discussione e l'approvazione del monitor medico prima dell'arruolamento.
3. BM che erano progredite dalla terapia locale del SNC, senza indicazione clinica per un ritrattamento immediato con terapia locale.
4. I periodi di washout prima del primo giorno di somministrazione erano rispettivamente >7 giorni per la SRS o il gamma knife e >24 giorni per la WBRT. L'uso di corticosteroidi sistemici per il controllo dei sintomi della BM non è consentito se la dose giornaliera totale è > 2 mg di desametasone (o equivalente). Tuttavia, i partecipanti in terapia cronica stabile con una dose giornaliera totale ≤ 2 mg di desametasone (o equivalente) possono essere idonei previa discussione e approvazione del monitor medico. I partecipanti in terapia anticonvulsivante devono essere in un regime di dosaggio stabile per ≥ 14 giorni prima della prima dose del trattamento dello Studio.

Criteri di inclusione specifici per la fase II Almeno il 50% dei partecipanti arruolati nella fase II deve avere BM.

Criteri di esclusione:

1. Partecipazione a un altro studio clinico, interventistico o osservazionale, fino alla visita di sicurezza dello Studio.

   Nota: È consentita la partecipazione a studi retrospettivi o all'analisi dei dati.

2. Aver ricevuto trattamento con qualsiasi terapia sistemica anti-cancro (inclusa la terapia ormonale), radioterapia non-CNS o agente sperimentale entro ≤ 3 settimane prima della prima dose dei trattamenti dello Studio.

   Nota: Per la radioterapia palliativa non-CNS, può essere accettabile un periodo di washout più breve. Questo deve essere valutato caso per caso e discusso con il monitor medico.

3. Trattamento precedente con capecitabina ed eribulina.
4. Malattia leptomeningea (LMD) nota o sospetta come documentato dallo sperimentatore.
5. Diffusione viscerale avanzata e sintomatica a rischio di complicanze potenzialmente letali a breve termine (inclusi versamenti massivi non controllati [pleurico, pericardico, peritoneale] o linfangite polmonare).
6. Aver ricevuto un vaccino vivo entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
7. Storia di precedente trapianto di midollo osseo allogenico, cellule staminali o organo solido.

8. I periodi di washout per le precedenti terapie anticancro prima della randomizzazione sono i seguenti:

   • Terapie precedenti con chemioterapia e/o anticorpi monoclonali inclusi ADC: periodo di washout fino a 3 settimane.
   • Terapie precedenti con terapie mirate a piccole molecole: periodo di washout di ≤ 2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve.
   • Nessun periodo di washout necessario per la terapia endocrina.
   • Nessun periodo di washout per gli agonisti dell'ormone rilasciante le gonadotropine.

9. Necessità di terapia in corso con qualsiasi farmaco proibito elencato nel protocollo.

   Nota: Fare riferimento alle informazioni di prescrizione per ciascuno dei farmaci dello Studio per eventuali farmaci concomitanti proibiti aggiuntivi.

10. Allergia nota o reazione di ipersensibilità a qualsiasi prodotto medicinale sperimentale (IMP) o alle loro sostanze incorporate, inclusa ipersensibilità potenzialmente letale agli anticorpi monoclonali o agli eccipienti nello zanidatamab.
11. Tossicità in corso, clinicamente significativa, associata a precedenti terapie antitumorali che non si è risolta a ≤ Grado 1 come determinato dal US National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 5.0 (v.5.0) (eccetto per alopecia o altre tossicità non considerate un rischio per la sicurezza del partecipante a discrezione dello sperimentatore).
12. Presenza di una neoplasia maligna concomitante o di una neoplasia maligna entro 5 anni dall'arruolamento nello Studio, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice, del carcinoma a cellule basali o del carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato precedentemente trattato con intento curativo. Per altri tumori considerati a basso rischio di recidiva, è richiesta una discussione con il monitor medico dello Sponsor.
13. Procedura chirurgica maggiore o trauma significativo entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento dello Studio o anticipazione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il corso del trattamento dello Studio.

14. Avere una malattia cardiaca clinicamente significativa come:

    • Aritmia ventricolare che richiede terapia.
    • Ipertensione non controllata (definita come pressione arteriosa sistolica persistente > 150 mm Hg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mm Hg in terapia antipertensiva).
    • Qualsiasi storia di insufficienza cardiaca congestizia (CHF) sintomatica classificata come New York Heart Association (NYHA) Classe II a IV, o qualsiasi CHF di Grado ≥2 correlato a precedenti terapie. I partecipanti con CHF di Grado 1 da precedente trattamento sono idonei solo se la condizione si è completamente risolta al momento dello screening.
    • Presenza di prolungamento dell'intervallo QTc di ≥ Grado 2 all'elettrocardiogramma (ECG) di screening.

    • Condizioni potenzialmente in grado di determinare un prolungamento dell'intervallo QT indotto da farmaci o torsioni di punta:

      1. Sindrome del QT lungo congenita o acquisita.
      2. Storia familiare di morte improvvisa.
      3. Storia di precedente prolungamento del QT indotto da farmaci.
      4. Uso attuale di farmaci con noto e accettato rischio associato di prolungamento del QT.
    • Infarto miocardico o angina instabile entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento dello studio.
    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato da ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multipla (MUGA) documentata entro 4 settimane prima della prima dose dei trattamenti dello Studio.
15. Avere una storia di malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite non infettiva che ha richiesto steroidi, avere attualmente ILD/polmonite o avere sospetta ILD/polmonite che non può essere esclusa dall'imaging allo screening.
16. Compromissione polmonare clinicamente grave risultante da malattie polmonari intercorrenti incluse, ma non limitate a, qualsiasi disturbo polmonare sottostante (ad es., embolia polmonare entro 3 mesi dall'arruolamento nello Studio, asma grave, broncopneumopatia cronica ostruttiva [BPCO] grave, malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico, fibrosi polmonare post COVID-19, ecc.), e qualsiasi disturbo autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatorio con coinvolgimento polmonare (ad es., artrite reumatoide, sindrome di Sjogren, sarcoidosi, ecc.), o precedente pneumonectomia.
17. Avere neuropatia periferica ≥ Grado 2.
18. Storia nota di sanguinamento clinicamente significativo, trombosi, ostruzione intestinale o perforazione gastrointestinale entro 3 mesi dall'inizio dello studio.
19. Infezione attiva nota con virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV). I partecipanti con precedente infezione da HBV o infezione da HBV risolta (definita come test negativo per l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] e test positivo per l'anticorpo del core dell'epatite B [HBcAb], accompagnato da un test negativo per il DNA dell'HBV) sono idonei. I partecipanti positivi per l'anticorpo dell'HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.

20. Infezione nota con virus dell'immunodeficienza umana (HIV). I. Nota: I partecipanti con HIV in terapia antiretrovirale (ART) con infezione/malattia da HIV ben controllata sono ammessi.

    II. I partecipanti in ART devono avere un conteggio delle cellule T CD4+ ≥ 350 cellule/mm³ al momento dello screening.

    III. I partecipanti in ART devono aver raggiunto e mantenuto la soppressione virologica definita come livello di RNA dell'HIV confermato inferiore a 50 copie/mL o al limite inferiore di qualificazione (sotto il limite di rilevamento) utilizzando il test disponibile localmente al momento dello screening e per almeno 12 settimane prima dello screening.

    IV. I partecipanti in ART devono essere stati in un regime stabile, senza cambiamenti nei farmaci o modifiche della dose, per almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello Studio.

    V. La combinazione del regime ART non deve contenere alcun farmaco che possa interferire con i trattamenti dello Studio.

21. Altre infezioni sistemiche non controllate al momento dell'arruolamento.
22. Avere un deficit noto di diidropiridina deidrogenasi (DPD). Questo deve essere controllato prima del trattamento con capecitabina, secondo le linee guida attuali.
23. Avere un'incapacità di deglutire le pillole o una significativa malattia gastrointestinale, che precluderebbe un adeguato assorbimento orale dei farmaci.
24. Qualsiasi altra condizione medica grave e/o anomalia nei test di laboratorio clinici che, a giudizio dello Sperimentatore, preclude la partecipazione sicura del partecipante e il completamento dello Studio.

Criteri di esclusione specifici per la fase II

• Trattamento precedente con inibitori della tirosin chinasi (TKI) HER2.