Fáze Ib/II studie zanidatamabu v kombinaci s tucatinibem a chemoterapií u HER2-pozitivního pokročilého karcinomu prsu (JAZMINE)

Kritéria zařazení:

1. Účastníci musí být schopni porozumět účelu studie a před zahájením specifických postupů protokolu podepsat písemný informovaný souhlas (ICF).
2. Účastníci ženského nebo mužského pohlaví ve věku ≥ 18 let v době podpisu ICF.
3. ECOG PS 0-1.
4. Minimální očekávaná délka života ≥ 12 týdnů při screeningu.
5. Neresekovatelné lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění dokumentované počítačovou tomografií (CT) nebo magnetickou rezonancí (MRI), které není vhodné k resekci s kurativním záměrem.
6. Lokálně potvrzený HER2-pozitivní karcinom prsu (imunohistochemické [IHC] skóre 3+ nebo IHC skóre 2+ s potvrzením amplifikace HER2 pomocí in situ hybridizace [ISH]) podle kritérií Americké společnosti klinické onkologie (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) z roku 2018 na nejnověji analyzované biopsii.
7. Vyhodnotitelné onemocnění podle RECIST v.1.1.
8. Všichni účastníci musí mít zkušenost s progresí onemocnění po alespoň jedné, ale ne více než 3 liniích anti-HER2 terapie pro pokročilé onemocnění.

9. Schopni poskytnout nejnověji dostupné bloky FFPE nádorové tkáně v době zařazení.

   Poznámka: Pokud není k dispozici archivovaný vzorek, měla by být způsobilost účastníka prodiskutována s lékařským monitor.

10. Schopni poskytnout vzorky krve ve stanovených časových bodech.

11. Účastník musí mít adekvátní funkci kostní dřeně, koagulace, jater a ledvin:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 103/μL, počet trombocytů ≥ 100 × 103/μL a hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL. Transfuze musí být provedena ≥ 14 dní před zahájením terapie, aby byly stanoveny adekvátní hematologické parametry nezávislé na transfuzní podpoře. Účastníci s chronickou anémií (jinou než autoimunitní hemolytická anémie), která je podporována přerušovanými transfuzemi červených krvinek, jsou způsobilí.
    • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN), pokud nejsou na lécích známých ovlivňujících INR a aPTT (Poznámka: Warfarin a další kumarinové deriváty jsou zakázány).
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN nebo ≤ 3,0 × ULN pro účastníky s Gilbertovým syndromem (pokud je konjugovaný bilirubin ≤ 1,5 × ULN); aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3,0 × ULN (pro účastníky s jaterními metastázami jsou přijatelné AST a ALT ≤ 5,0 × ULN).
    • Koncentrace kreatininu v séru ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 mL/min vypočtená podle institucionálních pokynů.

12. Účastnice s plodným potenciálem musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před první dávkou studijních léčeb.

    Poznámka: Žena je považována za plodnou, tj. s plodným potenciálem, od menarché až po postmenopauzu, pokud není trvale sterilní. Metody trvalé sterilizace zahrnují hysterektomii, bilaterální salpingektomii a bilaterální ooforektomii. Postmenopauzální stav je definován jako absence menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Pro účastnice s hormonálním profilem kompatibilním s menopauzálním stavem budou tyto případy projednány s lékařským monitorem.

13. Účastnice s plodným potenciálem a účastníci mužského pohlaví s partnerkou s plodným potenciálem se musí zavázat k používání dvou metod antikoncepce s mírou selhání nižší než 1 % ročně, počínaje screeningem, po celou dobu studie a po dobu 12 měsíců po poslední dávce studijních léčeb.

    Poznámka: Viz oddíl 8.4.2 pro povolené metody antikoncepce.

14. Účastnice se musí zdržet darování vajíček a kojení a účastníci mužského pohlaví nesmějí darovat nebo uchovávat sperma, počínaje screeningem, po celou dobu studie a po dobu 12 měsíců po poslední dávce studijních léčeb.
15. Účastníci musí být dostupní pro léčbu a následné návštěvy.

Specifická kritéria zařazení pro mozkové metastázy (BM):

1. Stabilní BM byly definovány jako BM radiograficky stabilní po dobu ≥ 4 týdnů od dokončení léčby.
2. Neléčené BM bez bezprostřední potřeby lokální terapie. Pro účastníky s neléčenými CNS lézemi > 2,0 cm na screeningovém kontrastním MRI mozku je před zařazením vyžadována diskuze a schválení lékařským monitorem.
3. BM, které od lokální CNS terapie progredovaly, bez klinické indikace k bezprostřední opakované lokální terapii.
4. Období vymývání před prvním dnem podávání dávky bylo >7 dní pro stereotaktickou radiochirurgii (SRS) nebo gama nůž a >24 dní pro celkové ozařování mozku (WBRT). Použití systémových kortikosteroidů pro kontrolu příznaků BM není povoleno, pokud je celková denní dávka > 2 mg dexamethasonu (nebo ekvivalent). Nicméně účastníci na chronické stabilní dávce ≤ 2 mg celkem denně dexamethasonu (nebo ekvivalent) mohou být způsobilí po projednání a schválení lékařským monitorem. Účastníci užívající antikonvulzivní terapii musí být na stabilním dávkovacím režimu po dobu ≥ 14 dní před první dávkou studijní léčby.

Specifická kritéria zařazení pro fázi II: Alespoň 50 % účastníků zařazených ve fázi II musí mít BM.

Kritéria vyloučení:

1. Účast v jiné klinické studii, intervenční nebo observační, až do bezpečnostní návštěvy této studie.

   Poznámka: Účast v retrospektivních studiích nebo analýzách dat je povolena.

2. Obdrželi léčbu jakoukoli systémovou protinádorovou terapií (včetně hormonální terapie), radioterapií mimo CNS nebo experimentálním činidlem do ≤ 3 týdnů před první dávkou studijních léčeb.

   Poznámka: Pro paliativní radioterapii mimo CNS může být přijatelné kratší období vymývání. To by mělo být vyhodnoceno případ od případu a projednáno s lékařským monitorem.

3. Předchozí léčba kapecitabinem a eribulinem.
4. Známé nebo podezřelé leptomeningeální onemocnění (LMD) dokumentované vyšetřovatelem.
5. Pokročilé, symptomatické, viscerální rozšíření, které je krátkodobě ohroženo život ohrožujícími komplikacemi (včetně masivních nekontrolovaných výpotků [pleurálních, perikardiálních, peritoneálních] nebo plicní lymfangitidy).
6. Obdržení živé vakcíny do 4 týdnů před zařazením.
7. Anamnéza předchozí transplantace alogenní kostní dřeně, kmenových buněk nebo solidního orgánu.

8. Období vymývání pro předchozí protinádorové terapie před randomizací jsou následující:

   • Předchozí terapie chemoterapií a/nebo monoklonálními protilátkami včetně ADC: období vymývání až 3 týdny.
   • Předchozí terapie malými molekulami cílených léčiv: období vymývání ≤ 2 týdny nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší.
   • Pro endokrinní terapii není potřeba období vymývání.
   • Pro agonisty gonadotropin-uvolňujícího hormonu není potřeba období vymývání.

9. Potřeba pokračující terapie s jakýmikoli zakázanými léky uvedenými v protokolu.

   Poznámka: Pro další zakázané souběžné léky viz informace o předepisování pro každý ze studijních léčiv.

10. Známá alergie nebo přecitlivělost na jakákoli vyšetřovaná léčivá přípravky (IMP) nebo jejich složky, včetně život ohrožující přecitlivělosti na monoklonální protilátky nebo pomocné látky v zanidatamabu.
11. Probíhající klinicky významná toxicita spojená s předchozí protinádorovou terapií, která se nevyřešila na ≤ stupeň 1 podle NCI-CTCAE verze 5.0 (s výjimkou alopecie nebo jiných toxicit, které podle uvážení vyšetřovatele nepředstavují bezpečnostní riziko pro účastníka).
12. Současné maligní onemocnění nebo maligní onemocnění do 5 let před zařazením do studie, s výjimkou karcinomu in situ děložního čípku, bazocelulárního karcinomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, které byly dříve léčeny s kurativním záměrem. Pro další nádory považované za nízké riziko recidivy je vyžadována diskuze se sponzorským lékařským monitorem.
13. Významný chirurgický výkon nebo významné traumatické poranění do 4 týdnů před první dávkou studijní léčby nebo předpoklad potřeby významné chirurgie v průběhu studijní léčby.

14. Mít klinicky významné srdeční onemocnění, jako je:

    • Komorová arytmie vyžadující léčbu.
    • Nekontrolovaná hypertenze (definovaná jako perzistentní systolický krevní tlak > 150 mm Hg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mm Hg při užívání antihypertenziv).
    • Jakákoli anamnéza symptomatického městnavého srdečního selhání (CHF) klasifikovaného jako New York Heart Association (NYHA) třídy II až IV, nebo jakékoli CHF stupně ≥2 související s předchozí terapií. Účastníci s CHF stupně 1 z předchozí léčby jsou způsobilí pouze tehdy, pokud se tento stav v době screeningu zcela vyřešil.
    • Přítomnost prodloužení QTc ≥ stupně 2 na screeningovém elektrokardiogramu (EKG).

    • Stavy potenciálně vedoucí k lékově indukovanému prodloužení QT intervalu nebo torsade de pointes:

      1. Vrozený nebo získaný syndrom dlouhého QT.
      2. Rodinná anamnéza náhlého úmrtí.
      3. Anamnéza předchozího lékově indukovaného prodloužení QT.
      4. Aktuální užívání léků se známým a akceptovaným souvisejícím rizikem prodloužení QT.
    • Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris do 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.
    • Frakce ejekce levé komory (LVEF) < 50 % stanovená echokardiografií (ECHO) nebo multigated acquisition scan (MUGA) dokumentovaná do 4 týdnů před první dávkou studijních léčeb.
15. Anamnéza neinfekční intersticiální plicní nemoci (ILD)/pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, současná ILD/pneumonitida, nebo podezření na ILD/pneumonitidu, které nelze vyloučit zobrazovacími metodami při screeningu.
16. Klinicky závažné plicní omezení vyplývající z interkurentních plicních onemocnění včetně, ale ne omezeno na, jakékoli základní plicní poruchy (např. plicní embolie do 3 měsíců od zařazení do studie, těžké astma, těžká chronická obstrukční plicní nemoc [CHOPN], restriktivní plicní onemocnění, pleurální výpotek, post COVID-19 plicní fibróza atd.) a jakákoli autoimunitní, pojivové tkáně nebo zánětlivá onemocnění s plicním postižením (např. revmatoidní artritida, Sjögrenův syndrom, sarkoidóza atd.), nebo předchozí pneumonektomie.
17. Periferní neuropatie ≥ stupně 2.
18. Známá anamnéza klinicky významného krvácení, trombózy, střevní obstrukce nebo gastrointestinální perforace do 3 měsíců od zahájení studie.
19. Známá aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV). Účastníci s prodělanou HBV infekcí nebo vyřešenou HBV infekcí (definovanou jako negativní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] a pozitivní test na protilátku proti jádru hepatitidy B [HBcAb] doprovázený negativním testem HBV DNA) jsou způsobilí. Účastníci pozitivní na protilátky proti HCV jsou způsobilí pouze pokud je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA.

20. Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV). I. Poznámka: Účastníci s HIV na antiretrovirové terapii (ART) s dobře kontrolovanou infekcí/onemocněním HIV jsou povoleni.

    II. Účastníci na ART musí mít počet CD4+ T-lymfocytů ≥ 350 buněk/mm3 v době screeningu.

    III. Účastníci na ART musí dosáhnout a udržet virologickou supresi definovanou jako potvrzená hladina HIV RNA pod 50 kopií/mL nebo dolní limit kvalifikace (pod limitem detekce) pomocí lokálně dostupného testu v době screeningu a po dobu alespoň 12 týdnů před screeningem.

    IV. Účastníci na ART musí být na stabilním režimu, bez změn léků nebo úprav dávky, po dobu alespoň 4 týdnů před vstupem do studie.

    V. Kombinace režimu ART nesmí obsahovat žádné léky, které by mohly interferovat se studijními léčeb.

21. Jiná systémová nekontrolovaná infekce v době zařazení.
22. Známý deficit dihydropyrimidin dehydrogenázy (DPD). To musí být zkontrolováno před léčbou kapecitabinem podle aktuálních pokynů.
23. Neschopnost polykat tablety nebo významné gastrointestinální onemocnění, které by znemožňovalo adekvátní perorální absorpci léků.
24. Jakýkoli jiný závažný zdravotní stav a/nebo abnormalita v klinických laboratorních testech, které podle posouzení vyšetřovatele znemožňují bezpečnou účast a dokončení studie účastníkem.

Specifická kritéria vyloučení pro fázi II

• Předchozí léčba HER2 tyrosinkinázovými inhibitory (TKI).