Fase Ib/II-studie naar Zanidatamab plus Tucatinib en chemotherapie bij HER2-positief gevorderde borstkanker (JAZMINE)

Inclusiecriteria:

1. Deelnemers moeten in staat zijn het doel van de studie te begrijpen en hebben voorafgaand aan de start van de specifieke protocolprocedures een schriftelijke geïnformeerde toestemmingsverklaring (ICF) ondertekend.
2. Vrouwelijke of mannelijke deelnemers ≥ 18 jaar oud op het moment van ondertekening van de ICF.
3. ECOG PS van 0-1.
4. Minimale levensverwachting van ≥ 12 weken bij screening.
5. Onoperabele lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte, gedocumenteerd door computertomografie (CT)-scan of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI), die niet geschikt is voor resectie met curatieve intentie.
6. Lokaal bevestigd HER2-positieve borstkanker (immunohistochemie [IHC]-score van 3+ of ICH-score van 2+ met bevestiging van HER2-amplificatie door in situ hybridisatie [ISH]) volgens de American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) 2018-criteria op de meest recent geanalyseerde biopsie.
7. Meetbare ziekte volgens RECIST v.1.1.
8. Alle deelnemers moeten ziekteprogressie hebben doorgemaakt na ten minste één, maar niet meer dan 3, lijnen van anti-HER2-therapie voor gevorderde ziekte.

9. In staat om de meest recent beschikbare FFPE-tumorweefselblokken te verstrekken op het moment van inclusie.

   Opmerking: Als geen gearchiveerd monster beschikbaar is, moet de geschiktheid van de deelnemer worden besproken met de medische monitor.

10. In staat om bloedmonsters te verstrekken op de vastgestelde tijdstippen.

11. De deelnemer moet een adequate beenmerg-, stollings-, lever- en nierfunctie hebben:

    • Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 × 103/μL, trombocytenaantal ≥ 100 × 103/μL en hemoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dL. Transfusie moet ≥ 14 dagen voor aanvang van de therapie plaatsvinden om adequate hematologische parameters onafhankelijk van transfusieondersteuning vast te stellen. Deelnemers met chronische anemie (anders dan auto-immuun hemolytische anemie) die wordt ondersteund door intermitterende rode bloedceltransfusies komen in aanmerking.
    • International normalized ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 × de bovengrens van normaal (ULN), tenzij medicatie wordt gebruikt die bekend staat INR en aPTT te beïnvloeden (Opmerking: Warfarine en andere cumarinederivaten zijn verboden).
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN of ≤ 3,0 × ULN voor deelnemers met de ziekte van Gilbert (als het geconjugeerde bilirubine ≤ 1,5 × ULN is); aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × ULN (voor deelnemers met levermetastasen zijn AST en ALT ≤ 5,0 × ULN acceptabel).
    • Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN of creatinineklaring ≥ 50 mL/min berekend volgens institutionele richtlijnen.

12. Vrouwelijke deelnemers met kinderwens moeten binnen 14 dagen voor de eerste dosis van de studiemedicatie een negatieve serumzwangerschapstest hebben.

    Opmerking: Een vrouw wordt beschouwd als in de vruchtbare leeftijd, d.w.z. vruchtbaar, vanaf de menarche tot na de menopauze, tenzij permanent steriel. Methoden voor permanente sterilisatie omvatten hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie. Een postmenopauzale status wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder alternatieve medische oorzaak. Voor deelnemers met een hormoonprofiel dat compatibel is met de menopauzale status, worden zij besproken met de medische monitor.

13. Vrouwelijke deelnemers met kinderwens en mannelijke deelnemers met een partner met kinderwens moeten akkoord gaan met het gebruik van twee anticonceptiemethoden met een faalpercentage van minder dan 1% per jaar, te beginnen bij de screening, gedurende de studie en gedurende 12 maanden na de laatste dosis van de studiemedicatie.

    Opmerking: Zie Sectie 8.4.2 voor toegestane anticonceptiemethoden.

14. Vrouwelijke deelnemers moeten zich onthouden van eiceldonatie en borstvoeding, en mannelijke deelnemers mogen geen sperma doneren of opslaan, te beginnen bij de screening, gedurende de studie en gedurende 12 maanden na de laatste dosis van de studiemedicatie.
15. Deelnemers moeten toegankelijk zijn voor behandeling en follow-upbezoeken.

Specifieke inclusiecriteria voor BM's:

1. Stabiele BM's werden gedefinieerd als BM's die radiografisch stabiel waren gedurende ≥4 weken sinds voltooiing van de behandeling.
2. Onbehandelde BM zonder onmiddellijke behoefte aan lokale therapie. Voor deelnemers met onbehandelde CNS-laesies > 2,0 cm op screening contrast hersen-MRI, is overleg met en goedkeuring van de medische monitor vereist vóór inschrijving.
3. BM's die waren geprogresseerd sinds lokale CNS-therapie, zonder klinische indicatie voor onmiddellijke herbehandeling met lokale therapie.
4. Uitwasperioden vóór de eerste dosedag waren respectievelijk >7 dagen voor SRS of gamma knife, en >24 dagen voor WBRT. Het gebruik van systemische corticosteroïden voor controle van symptomen van BM is niet toegestaan als de totale dagelijkse dosis > 2 mg dexamethason (of equivalent) is. Echter, deelnemers op een chronische stabiele dosis van ≤ 2 mg totaal dagelijks dexamethason (of equivalent) kunnen in aanmerking komen na overleg en goedkeuring door de medische monitor. Deelnemers die een anti-epileptische therapie krijgen, moeten gedurende ≥ 14 dagen vóór de eerste dosis van de studiemedicatie op een stabiel doseringsregime zijn.

Specifieke inclusiecriteria voor fase II Ten minste 50% van de deelnemers ingeschreven in fase II moet BM's hebben.

Exclusiecriteria:

1. Deelname aan een andere klinische studie, interventioneel of observationeel, tot de veiligheidsvisit van de studie.

   Opmerking: Deelname aan retrospectieve studies of data-analyse is toegestaan.

2. Behandeling hebben ontvangen met enige systemische antikankertherapie (inclusief hormonale therapie), niet-CNS-radiotherapie, of experimenteel middel binnen ≤ 3 weken vóór de eerste dosis van de studiemedicatie.

   Opmerking: Voor palliatieve niet-CNS-radiotherapie kan een kortere uitwasperiode acceptabel zijn. Dit moet geval per geval worden beoordeeld en besproken met de medische monitor.

3. Eerdere behandeling met capecitabine en eribuline.
4. Bekende of vermoede leptomeningeale ziekte (LMD) zoals gedocumenteerd door de onderzoeker.
5. Gevorderde, symptomatische, viscerale verspreiding die risico loopt op levensbedreigende complicaties op korte termijn (inclusief massale ongecontroleerde effusies [pleuraal, pericardiaal, peritoneaal] of pulmonale lymfangitis).
6. Ontvangst van een levend vaccin binnen 4 weken vóór inschrijving.
7. Geschiedenis van eerdere allogene beenmerg-, stamcel- of orgaantransplantatie.

8. De uitwasperioden voor eerdere antikankertherapieën vóór randomisatie zijn als volgt:

   • Eerdere therapieën met chemotherapie en/of monoklonale antilichamen inclusief ADC's: uitwasperiode tot 3 weken.
   • Eerdere therapieën met kleine molecuul gerichte therapieën: uitwasperiode van ≤ 2 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat korter is.
   • Geen uitwasperiode nodig voor endocriene therapie.
   • Geen uitwasperiode voor gonadotropine-vrijmakend hormoonagonisten.

9. Behoefte aan voortdurende therapie met enige verboden medicatie vermeld in het protocol.

   Opmerking: Raadpleeg de voorschrijfinformatie voor elk van de studiegeneesmiddelen voor eventuele aanvullende verboden gelijktijdige medicatie.

10. Bekende allergie of overgevoeligheidsreactie voor enige onderzoeksgeneesmiddelen (IMPs) of hun geïncorporeerde stoffen, inclusief levensbedreigende overgevoeligheid voor monoklonale antilichamen of hulpstoffen in zanidatamab.
11. Voortdurende, klinisch significante toxiciteit geassocieerd met eerdere kankertherapieën die niet is opgelost tot ≤ Graad 1 zoals bepaald door de US National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie 5.0 (v.5.0) (behalve voor alopecia of andere toxiciteiten die naar het oordeel van de onderzoeker geen veiligheidsrisico voor de deelnemer vormen).
12. Heeft een gelijktijdige maligniteit of maligniteit binnen 5 jaar na inschrijving in de studie, behalve voor carcinoma in situ van de baarmoederhals, basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid die eerder met curatieve intentie is behandeld. Voor andere kankers die worden beschouwd als een laag risico op recidief, is overleg met de medische monitor van de Sponsor vereist.
13. Grote chirurgische ingreep of significant traumatisch letsel binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de studiemedicatie of anticipatie op de behoefte aan grote chirurgie tijdens de studiemedicatie.

14. Heeft klinisch significante hartziekte zoals:

    • Ventriculaire aritmie die therapie vereist.
    • Ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als aanhoudende systolische bloeddruk > 150 mm Hg en/of diastolische bloeddruk > 100 mm Hg onder antihypertensiva).
    • Enige geschiedenis van symptomatisch congestief hartfalen (CHF) geclassificeerd als New York Heart Association (NYHA) Klasse II tot IV, of enige Graad ≥2 CHF gerelateerd aan eerdere therapie. Deelnemers met Graad 1 CHF van eerdere behandeling komen alleen in aanmerking als de aandoening volledig is opgelost op het moment van screening.
    • Aanwezigheid van ≥ Graad 2 QTc-verlenging op screening elektrocardiogram (ECG).

    • Condities die mogelijk kunnen resulteren in geneesmiddel-geïnduceerde verlenging van het QT-interval of torsade de pointes:

      1. Aangeboren of verworven lang QT-syndroom.
      2. Familiegeschiedenis van plotselinge dood.
      3. Geschiedenis van eerdere geneesmiddel-geïnduceerde QT-verlenging.
      4. Huidig gebruik van medicatie met bekend en geaccepteerd geassocieerd risico op QT-verlenging.
    • Myocardinfarct of onstabiele angina binnen 6 maanden vóór eerste dosis studiemedicatie.
    • Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door echocardiogram (ECHO) of multiple-gated acquisition scan (MUGA) gedocumenteerd binnen 4 weken vóór eerste dosis studiemedicatie.
15. Een geschiedenis hebben van niet-infectieuze interstitiële longziekte (ILD)/pneumonitis die steroïden vereiste, huidige ILD/pneumonitis heeft, of vermoedelijke ILD/pneumonitis heeft die niet kan worden uitgesloten door beeldvorming bij screening.
16. Klinisch ernstige pulmonale beperking als gevolg van intercurrente longaandoeningen, waaronder maar niet beperkt tot, onderliggende longaandoeningen (bijv., longembolieën binnen 3 maanden na inschrijving in de studie, ernstig astma, ernstige chronische obstructieve longziekte [COPD], restrictieve longziekte, pleuravocht, post COVID-19 longfibrose, etc.), en enige auto-immuun-, bindweefsel- of ontstekingsaandoeningen met pulmonale betrokkenheid (bijv., reumatoïde artritis, syndroom van Sjögren, sarcoïdose, etc.), of eerdere pneumonectomie.
17. Perifere neuropathie ≥ Graad 2 hebben.
18. Bekende geschiedenis van klinisch significante bloeding, trombose, darmobstructie, of gastro-intestinale perforatie binnen 3 maanden na start van de studie.
19. Bekende actieve infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV). Deelnemers met eerdere HBV-infectie of opgeloste HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-test en een positieve hepatitis B-kernantilichaam [HBcAb]-test, vergezeld van een negatieve HBV-DNA-test) komen in aanmerking. Deelnemers positief voor HCV-antilichaam komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA.

20. Bekende infectie met Humaan Immunodeficiëntievirus (HIV). I. Opmerking: Deelnemers met HIV op antiretrovirale therapie (ART) met goed gecontroleerde HIV-infectie/ziekte zijn toegestaan.

    II. Deelnemers op ART moeten een CD4+ T-celaantal ≥ 350 cellen/mm3 hebben op het moment van screening.

    III. Deelnemers op ART moeten virologische suppressie hebben bereikt en behouden, gedefinieerd als bevestigd HIV-RNA-niveau onder 50 kopieën/mL of de ondergrens van kwalificatie (onder de detectielimiet) gebruikmakend van de lokaal beschikbare assay op het moment van screening en gedurende ten minste 12 weken vóór screening.

    IV. Deelnemers op ART moeten gedurende ten minste 4 weken vóór studie-inschrijving op een stabiel regime zijn geweest, zonder wijzigingen in medicijnen of doseringsaanpassingen.

    V. De combinatie van het ART-regime mag geen medicatie bevatten die kan interfereren met de studiemedicatie.

21. Andere systemische ongecontroleerde infectie op het moment van inschrijving.
22. Bekende dihydropyridine dehydrogenase-deficiëntie (DPD) hebben. Dit moet worden gecontroleerd vóór behandeling met capecitabine, volgens huidige richtlijnen.
23. Onvermogen om pillen in te slikken of significante gastro-intestinale ziekte hebben, die een adequate orale absorptie van medicatie zou verhinderen.
24. Enige andere ernstige medische aandoening en/of afwijking in klinische laboratoriumtests die, naar het oordeel van de Onderzoeker, veilige deelname aan en voltooiing van de studie door de deelnemer verhindert.

Specifieke exclusiecriteria voor fase II

• Eerdere behandeling met HER2 tyrosinekinaseremmers (TKI's).