Phase-Ib/II-Studie zu Zanidatamab plus Tucatinib und Chemotherapie bei HER2-positivem fortgeschrittenem Brustkrebs (JAZMINE)

Einschlusskriterien:

1. Teilnehmer müssen in der Lage sein, den Zweck der Studie zu verstehen und vor Beginn der spezifischen Protokollverfahren eine schriftliche Einwilligungserklärung (ICF) unterschrieben haben.
2. Weibliche oder männliche Teilnehmer ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterschrift der ICF.
3. ECOG PS von 0-1.
4. Minimale Lebenserwartung von ≥ 12 Wochen beim Screening.
5. Nicht resektable, lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung, dokumentiert durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRI), die nicht mit kurativer Absicht reseziert werden kann.
6. Lokal bestätigter HER2-positiver Brustkrebs (Immunhistochemie [IHC]-Score von 3+ oder IHC-Score von 2+ mit Bestätigung der HER2-Amplifikation durch In-situ-Hybridisierung [ISH]) gemäß den Kriterien der American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) 2018 anhand der zuletzt analysierten Biopsie.
7. Messbare Erkrankung nach RECIST v.1.1.
8. Alle Teilnehmer müssen nach mindestens einer, aber nicht mehr als drei Linien einer Anti-HER2-Therapie für die fortgeschrittene Erkrankung ein Krankheitsprogress erlebt haben.

9. In der Lage, zum Zeitpunkt der Einschließung die aktuellsten verfügbaren FFPE-Tumorgewebeblöcke bereitzustellen.

   Hinweis: Wenn kein archiviertes Probenmaterial verfügbar ist, sollte die Teilnehmerberechtigung mit dem medizinischen Monitor besprochen werden.

10. In der Lage, Blutproben zu den festgelegten Zeitpunkten bereitzustellen.

11. Der Teilnehmer muss über eine ausreichende Knochenmark-, Gerinnungs-, Leber- und Nierenfunktion verfügen:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10³/µL, Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10³/µL und Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL. Transfusionen müssen ≥ 14 Tage vor Therapiebeginn erfolgt sein, um unabhängig von Transfusionsunterstützung ausreichende hämatologische Parameter zu etablieren. Teilnehmer mit chronischer Anämie (außer autoimmunhämolytischer Anämie), die durch intermittierende Erythrozyten-Transfusionen unterstützt wird, sind berechtigt.
    • International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × der oberen Grenze des Normalbereichs (ULN), es sei denn, es werden Medikamente eingenommen, die INR und aPTT beeinflussen (Hinweis: Warfarin und andere Cumarin-Derivate sind verboten).
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN oder ≤ 3,0 × ULN für Teilnehmer mit Morbus Gilbert (wenn das konjugierte Bilirubin ≤ 1,5 × ULN ist); Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × ULN (für Teilnehmer mit Lebermetastasen sind AST und ALT ≤ 5,0 × ULN akzeptabel).
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 mL/min, berechnet nach institutionellen Richtlinien.

12. Weibliche Teilnehmer mit Kinderwunschpotential müssen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlungen einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.

    Hinweis: Eine Frau wird als gebärfähig, d.h. fruchtbar, angesehen, von der Menarche bis zur Postmenopause, es sei denn, sie ist dauerhaft steril. Dauerhafte Sterilisationsmethoden umfassen Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Oophorektomie. Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als das Ausbleiben der Menstruation für 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache. Für Teilnehmer mit einem hormonellen Profil, das mit dem Menopausenstatus vereinbar ist, wird dies mit dem medizinischen Monitor besprochen.

13. Weibliche Teilnehmer mit Kinderwunschpotential und männliche Teilnehmer mit einer Partnerin mit Kinderwunschpotential müssen sich einverstanden erklären, ab dem Screening, während der gesamten Studie und für 12 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlungen zwei Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von weniger als 1% pro Jahr zu verwenden.

    Hinweis: Siehe Abschnitt 8.4.2 für zulässige Verhütungsmethoden.

14. Weibliche Teilnehmer müssen auf Eizellenspende und Stillen verzichten, und männliche Teilnehmer dürfen ab dem Screening, während der gesamten Studie und für 12 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlungen kein Sperma spenden oder einlagern.
15. Teilnehmer müssen für Behandlungs- und Nachuntersuchungstermine erreichbar sein.

Spezifische Einschlusskriterien für Hirnmetastasen (HM):

1. Stabile HM wurden definiert als HM, die radiologisch stabil für ≥4 Wochen seit Abschluss der Behandlung waren.
2. Unbehandelte HM ohne unmittelbaren Bedarf für eine lokale Therapie. Für Teilnehmer mit unbehandelten ZNS-Läsionen > 2,0 cm im Screening-Kontrast-MRT des Gehirns ist eine Diskussion mit und Genehmigung durch den medizinischen Monitor vor der Einschreibung erforderlich.
3. HM, die sich seit der lokalen ZNS-Therapie weiterentwickelt haben, ohne klinische Indikation für eine sofortige Wiederbehandlung mit lokaler Therapie.
4. Die Auswaschperioden vor dem ersten Behandlungstag betrugen >7 Tage für stereotaktische Radiochirurgie (SRS) oder Gamma-Knife und >24 Tage für Ganzhirnbestrahlung (WBRT). Die Verwendung von systemischen Kortikosteroiden zur Kontrolle von HM-Symptomen ist nicht erlaubt, wenn die tägliche Gesamtdosis > 2 mg Dexamethason (oder Äquivalent) beträgt. Teilnehmer mit einer chronischen stabilen Dosis von ≤ 2 mg Gesamt-Tagesdosis Dexamethason (oder Äquivalent) können jedoch nach Diskussion und Genehmigung durch den medizinischen Monitor berechtigt sein. Teilnehmer, die eine Antikonvulsivum-Therapie erhalten, müssen ≥ 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein stables Dosierungsschema einhalten.

Spezifisches Einschlusskriterium für Phase II: Mindestens 50% der in Phase II eingeschriebenen Teilnehmer müssen HM haben.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie, interventionell oder beobachtend, bis zum Sicherheitsbesuch der Studie.

   Hinweis: Die Teilnahme an retrospektiven Studien oder Datenanalysen ist erlaubt.

2. Behandlung mit einer systemischen Antikrebstherapie (einschließlich Hormontherapie), nicht-ZNS-Bestrahlung oder einem experimentellen Wirkstoff innerhalb von ≤ 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlungen erhalten haben.

   Hinweis: Für palliative nicht-ZNS-Bestrahlung kann eine kürzere Auswaschperiode akzeptabel sein. Dies sollte fallweise bewertet und mit dem medizinischen Monitor besprochen werden.

3. Vorherige Behandlung mit Capecitabin und Eribulin.
4. Bekannte oder vermutete Leptomeningealkarzinose (LMD), dokumentiert durch den Prüfarzt.
5. Fortgeschrittene, symptomatische, viszerale Ausbreitung, die kurzfristig lebensbedrohliche Komplikationen riskiert (einschließlich massiver unkontrollierter Ergüsse [pleural, pericardial, peritoneal] oder pulmonaler Lymphangitis).
6. Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
7. Anamnese einer vorherigen allogenen Knochenmark-, Stammzell- oder Organtransplantation.

8. Die Auswaschperioden für vorherige Antikrebstherapien vor der Randomisierung sind wie folgt:

   • Vorherige Therapien mit Chemotherapie und/oder monoklonalen Antikörpern einschließlich ADCs: Auswaschperiode bis zu 3 Wochen.
   • Vorherige Therapien mit zielgerichteten Kleinstmolekülen: Auswaschperiode von ≤ 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist.
   • Keine Auswaschperiode für endokrine Therapie erforderlich.
   • Keine Auswaschperiode für Gonadotropin-Releasing-Hormon-Agonisten.

9. Erfordernis einer laufenden Therapie mit einem der im Protokoll aufgeführten verbotenen Medikamente.

   Hinweis: Siehe die Fachinformation für jedes der Studienmedikamente bezüglich weiterer verbotener Begleitmedikationen.

10. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeitsreaktion gegen eines der Prüfpräparate (IMPs) oder deren enthaltene Substanzen, einschließlich lebensbedrohlicher Überempfindlichkeit gegen monoklonale Antikörper oder Hilfsstoffe in Zanidatamab.
11. Anhaltende, klinisch signifikante Toxizität im Zusammenhang mit vorherigen Krebstherapien, die nicht auf ≤ Grad 1 zurückgegangen ist, gemäß den US National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 (v.5.0) (außer Alopezie oder anderen Toxizitäten, die nach Ermessen des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko für den Teilnehmer darstellen).
12. Vorliegen einer gleichzeitigen Malignität oder einer Malignität innerhalb von 5 Jahren vor Studieneinschluss, außer Carcinoma in situ der Zervix, Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom der Haut, die zuvor mit kurativer Absicht behandelt wurden. Für andere Krebsarten, die als geringes Rezidivrisiko eingestuft werden, ist eine Diskussion mit dem medizinischen Monitor des Sponsors erforderlich.
13. Größerer chirurgischer Eingriff oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während des Studienbehandlungsverlaufs.

14. Vorliegen einer klinisch signifikanten Herzerkrankung wie:

    • Ventrikuläre Arrhythmie, die eine Therapie erfordert.
    • Unkontrollierte Hypertonie (definiert als persistierender systolischer Blutdruck > 150 mm Hg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mm Hg unter antihypertensiver Medikation).
    • Jede Anamnese von symptomatischer Herzinsuffizienz (CHF), klassifiziert als New York Heart Association (NYHA) Klasse II bis IV, oder jegliche CHF ≥ Grad 2 im Zusammenhang mit vorheriger Therapie. Teilnehmer mit Grad 1 CHF aus vorheriger Behandlung sind nur berechtigt, wenn der Zustand zum Zeitpunkt des Screenings vollständig abgeklungen ist.
    • Vorliegen einer QTc-Verlängerung ≥ Grad 2 im Screening-Elektrokardiogramm (EKG).

    • Zustände, die möglicherweise zu einer medikamenteninduzierten Verlängerung des QT-Intervalls oder Torsade de pointes führen:

      1. Kongenitale oder erworbene Long-QT-Syndrom.
      2. Familienanamnese von plötzlichem Tod.
      3. Anamnese von vorheriger medikamenteninduzierter QT-Verlängerung.
      4. Aktuelle Einnahme von Medikamenten mit bekanntem und akzeptiertem assoziiertem Risiko für QT-Verlängerung.
    • Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50%, bestimmt durch Echokardiographie (ECHO) oder Multigated Acquisition Scan (MUGA), dokumentiert innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlungen.
15. Anamnese einer nicht-infektiösen interstitiellen Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis, die Steroide erforderte, aktuelle ILD/Pneumonitis oder vermutete ILD/Pneumonitis, die durch Bildgebung beim Screening nicht ausgeschlossen werden kann.
16. Klinisch schwere pulmonale Beeinträchtigung aufgrund von interkurrenten Lungenerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, jegliche zugrundeliegende Lungenerkrankung (z.B. Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten nach Studieneinschluss, schweres Asthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung [COPD], restriktive Lungenerkrankung, Pleuraerguss, post-COVID-19-Lungenfibrose, etc.) und jegliche autoimmune, Bindegewebs- oder entzündliche Erkrankungen mit Lungenbeteiligung (z.B. rheumatoide Arthritis, Sjögren-Syndrom, Sarkoidose, etc.) oder vorherige Pneumonektomie.
17. Vorliegen einer peripheren Neuropathie ≥ Grad 2.
18. Bekannte Anamnese von klinisch signifikanten Blutungen, Thrombosen, Darmverschluss oder gastrointestinaler Perforation innerhalb von 3 Monaten nach Studienbeginn.
19. Bekannte aktive Infektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV). Teilnehmer mit überstandener HBV-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test und positiver Hepatitis-B-Core-Antikörper [HBcAb]-Test, begleitet von einem negativen HBV-DNA-Test) sind berechtigt. Teilnehmer, die positiv auf HCV-Antikörper getestet wurden, sind nur berechtigt, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ für HCV-RNA ist.

20. Bekannte Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV). I. Hinweis: Teilnehmer mit HIV unter antiretroviraler Therapie (ART) mit gut kontrollierter HIV-Infektion/Erkrankung sind erlaubt.

    II. Teilnehmer unter ART müssen zum Zeitpunkt des Screenings eine CD4+ T-Zellzahl ≥ 350 Zellen/mm³ haben.

    III. Teilnehmer unter ART müssen eine virologische Suppression erreicht und aufrechterhalten haben, definiert als bestätigter HIV-RNA-Spiegel unter 50 Kopien/mL oder der unteren Grenze der Qualifikation (unter der Nachweisgrenze) unter Verwendung des lokal verfügbaren Assays zum Zeitpunkt des Screenings und für mindestens 12 Wochen vor dem Screening.

    IV. Teilnehmer unter ART müssen mindestens 4 Wochen vor Studieneintritt ein stablen Regimen ohne Änderungen der Medikamente oder Dosisanpassung eingehalten haben.

    V. Die Kombination des ART-Regimens darf keine Medikamente enthalten, die die Studienbehandlungen beeinträchtigen könnten.

21. Andere systemische unkontrollierte Infektion zum Zeitpunkt der Einschreibung.
22. Bekannter Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel (DPD). Dies muss vor der Behandlung mit Capecitabin gemäß aktuellen Leitlinien überprüft werden.
23. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken, oder signifikante gastrointestinale Erkrankung, die eine ausreichende orale Absorption von Medikamenten verhindern würde.
24. Jeglicher andere schwerwiegende medizinische Zustand und/oder Abweichung in klinischen Labortests, die nach Ermessen des Prüfarztes die sichere Teilnahme und den Abschluss der Studie durch den Teilnehmer ausschließen.

Spezifisches Ausschlusskriterium für Phase II

• Vorherige Behandlung mit HER2-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs).