Fase Ib/II-studie av Zanidatamab pluss Tucatinib og kjemoterapi ved HER2-positiv avansert brystkreft (JAZMINE)

Inklusjonskriterier:

1. Deltakere må være i stand til å forstå studiens formål og ha signert et skriftlig informert samtykkeskjema (ICF) før de starter spesifikke protokollprosedyrer.
2. Kvinnelige eller mannlige deltakere ≥ 18 år på tidspunktet for signering av ICF.
3. ECOG PS på 0-1.
4. Minste forventet levetid på ≥ 12 uker ved screening.
5. Uoperabel lokal avansert eller metastatisk sykdom dokumentert ved datatomografi (CT) eller magnetresonansavbildning (MRI) som ikke er egnet for reseksjon med kurativ hensikt.
6. Lokalt bekreftet HER2-positiv brystkreft (immunohistokjemi [IHC] score på 3+ eller ICH score på 2+ med bekreftelse av HER2-amplifisering ved in situ hybridisering [ISH]) i henhold til American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) 2018 kriterier på den siste analyserte biopsien.
7. Evaluérbar sykdom etter RECIST v.1.1.
8. Alle deltakere må ha opplevd sykdomsprogresjon etter minst én linje, men ikke mer enn 3 linjer, av anti-HER2-terapi for avansert sykdom.

9. I stand til å tilveiebringe de sist tilgjengelige FFPE svulstvevsblokkene ved inklusjon.

   Merk: Hvis det ikke finnes noen arkivert prøve, bør deltakerens egnethet diskuteres med medisinsk overvåker.

10. I stand til å tilveiebringe blodprøver på etablerte tidspunkter.

11. Deltakeren må ha tilstrekkelig benmargs-, koagulasjons-, lever- og nyrefunksjon:

    • Absolutt neutrofiltall (ANC) ≥ 1.5 × 10³/µL, plateletttall ≥ 100 × 10³/µL, og hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL. Transfusjon må være ≥ 14 dager før start av terapi for å etablere tilstrekkelige hematologiske parametere uavhengig av transfusjonsstøtte. Deltakere med kronisk anemi (annet enn autoimmun hemolytisk anemi) som støttes av intermitterende røde blodcelle-transfusjoner, er kvalifiserte.
    • Internasjonal normalisert ratio (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1.5 × øvre normalgrense (ULN), med mindre de er på medikamenter kjent for å endre INR og aPTT (Merk: Warfarin og andre coumarinderivater er forbudt).
    • Totalt bilirubin ≤ 1.5 × ULN eller ≤ 3.0 × ULN for deltakere med Gilberts sykdom (hvis konjugert bilirubin er ≤ 1.5 × ULN); aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3.0 × ULN (for deltakere med levermetastaser, AST og ALT ≤ 5.0 × ULN er akseptabelt).
    • Serumkreatinin ≤ 1.5 × ULN eller kreatininklarering ≥ 50 mL/min beregnet etter institusjonelle retningslinjer.

12. Kvinnelige deltakere med barnepotensial må ha en negativ serum graviditetstest innen 14 dager før første dose av studibehandlinger.

    Merk: En kvinne anses å ha barnepotensial, dvs. fruktbar, etter menarche til etter menopause, med mindre hun er permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder inkluderer hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi. En postmenopausal tilstand er definert som ingen menstruasjon i 12 måneder uten annen medisinsk årsak. For deltakere med et hormonelt profil som er kompatibelt med menopausestatus, vil dette diskuteres med den medisinske overvåkeren.

13. Kvinnelige deltakere med barnepotensial og mannlige deltakere med partner med barnepotensial må samtykke til å bruke to prevensjonsmetoder med en feilrate på mindre enn 1% per år fra screening, gjennom hele studien, og i 12 måneder etter siste dose av studibehandlinger.

    Merk: Se seksjon 8.4.2 for tillatte prevensjonsmetoder.

14. Kvinnelige deltakere må avstå fra eggdonasjon og amming, og mannlige deltakere må ikke donere eller lagre sæd fra screening, gjennom hele studien, og i 12 måneder etter siste dose av studibehandlinger.
15. Deltakere må være tilgjengelige for behandling og oppfølgingsbesøk.

Spesifikke inklusjonskriterier for BM:

1. Stabile BM ble definert som BM radiografisk stabile i ≥4 uker siden fullført behandling.
2. Ubehandlet BM uten umiddelbart behov for lokal terapi. For deltakere med ubehandlede CNS-lesjoner > 2.0 cm på screening kontrast hjerne-MRI, kreves diskusjon med og godkjenning fra den medisinske overvåkeren før inkludering.
3. BM som hadde progredert siden lokal CNS-terapi, uten klinisk indikasjon for umiddelbar rebehandling med lokal terapi.
4. Utskylingsperioder før første dose-dag var >7 dager for SRS eller gammakniv, og >24 dager for WBRT, henholdsvis. Bruk av systemiske kortikosteroider for kontroll av symptomer på BM er ikke tillatt hvis den totale daglige dosen er > 2 mg deksametason (eller ekvivalent). Imidlertid kan deltakere på en kronisk stabil dose av ≤ 2 mg totalt daglig deksametason (eller ekvivalent) være kvalifiserte etter diskusjon og godkjenning av den medisinske overvåkeren. Deltakere som mottar antikonvulsiv terapi må ha et stabilt doseringsregime i ≥ 14 dager før første dose av studibehandling.

Spesifikke inklusjonskriterier for fase II Minst 50% av deltakerne inkludert i fase II må ha BM.

Eksklusjonskriterier:

1. Deltakelse i en annen klinisk studie, intervensjonell eller observasjonsstudie, inntil studiens sikkerhetsbesøk.

   Merk: Deltakelse i retrospektive studier eller dataanalyse er tillatt.

2. Har mottatt behandling med enhver systemisk antikreft-terapi (inkludert hormonell terapi), ikke-CNS-stråling, eller eksperimentell agens innen ≤ 3 uker før første dose av studibehandlinger.

   Merk: For palliativ ikke-CNS-stråleterapi kan en kortere utskylingsperiode være akseptabel. Dette bør vurderes fra sak til sak og diskuteres med den medisinske overvåkeren.

3. Tidligere behandling med capecitabin og eribulin.
4. Kjent eller mistenkt leptomeningeal sykdom (LMD) dokumentert av forskeren.
5. Avansert, symptomatisk, visceral spredning som er i risiko for livstruende komplikasjoner på kort sikt (inkludert massive ukontrollerte effusjoner [pleural, perikardial, peritoneal] eller pulmonal lymfangitt).
6. Mottatt levende vaksine innen 4 uker før inkludering.
7. Historie med tidligere allogen benmarg, stamcelle eller solid organtransplantasjon.

8. Utskylingsperiodene for tidligere antikreft-terapier før randomisering er som følger:

   • Tidligere terapier med kjemoterapi og/eller monoklonale antistoffer inkludert ADCs: utskylingsperiode opp til 3 uker.
   • Tidligere terapier med småmolekylære målrettede terapier: utskylingsperiode på ≤ 2 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest.
   • Ingen utskylingsperiode nødvendig for endokrin terapi.
   • Ingen utskylingsperiode for gonadotropin-frigjørende hormonagonister.

9. Behov for pågående terapi med noen forbudte medikamenter oppført i protokollen.

   Merk: Se reseptinformasjonen for hvert av studiemedikamentene for eventuelle ytterligere forbudte samtidige medikamenter.

10. Kjent allergi eller overfølsomhetsreaksjon mot noen undersøkelsesmedisinske produkter (IMPer) eller deres inkorporerte substanser, inkludert livstruende overfølsomhet for monoklonale antistoffer eller eksipienser i zanidatamab.
11. Pågående, klinisk signifikant toksisitet assosiert med tidligere kreftterapier som ikke har bedret seg til ≤ Grad 1 som bestemt av US National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versjon 5.0 (v.5.0) (unntatt hårtap eller annen toksisitet som ikke anses som en sikkerhetsrisiko for deltakeren etter forskerens skjønn).
12. Har en samtidig malignitet eller malignitet innen 5 år etter studiestart, unntatt carcinoma in situ av livmorhalsen, basalcellekarsinom eller spinocellulært karsinom av huden som tidligere er behandlet med kurativ hensikt. For andre kreftformer ansett å ha lav risiko for tilbakefall, kreves diskusjon med sponsor sin medisinske overvåker.
13. Stor kirurgisk prosedyre eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker før første dose av studibehandling eller forventning om behov for større kirurgi i løpet av studibehandlingen.

14. Har klinisk signifikant hjerte- og karsykdom som:

    • Ventrikulær arytmi som krever terapi.
    • Ukontrollert hypertensjon (definert som vedvarende systolisk blodtrykk > 150 mm Hg og/eller diastolisk blodtrykk > 100 mm Hg på antihypertensive medikamenter).
    • Enhver historie med symptomatisk kongestiv hjertesvikt (CHF) klassifisert som New York Heart Association (NYHA) klasse II til IV, eller enhver Grad ≥2 CHF relatert til tidligere terapi. Deltakere med Grad 1 CHF fra tidligere behandling er kvalifiserte bare hvis tilstanden er fullstendig oppløst ved screeningtidspunktet.
    • Tilstedeværelse av ≥ Grad 2 QTc-forlengelse på screening elektrokardiogram (EKG).

    • Forhold som potensielt resulterer i medikamentindusert forlengelse av QT-intervallet eller torsade de pointes:

      1. Medfødt eller ervervet langt QT-syndrom.
      2. Familiehistorie med plutselig død.
      3. Historie med tidligere medikamentindusert QT-forlengelse.
      4. Nåværende bruk av medikamenter med kjent og akseptert assosiert risiko for QT-forlengelse.
    • Myokardieinfarkt eller ustabil angina innen 6 måneder før første dose av studibehandling.
    • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50% som bestemt ved ekkokardiogram (ECHO) eller multiple-gated acquisition scan (MUGA) dokumentert innen 4 uker før første dose av studibehandlinger.
15. Har en historie med ikke-infeksiøs interstitiell lungesykdom (ILD)/pneumonitt som krevde steroider, har nåværende ILD/pneumonitt, eller har mistenkt ILD/pneumonitt som ikke kan utelukkes ved avbildning ved screening.
16. Klinisk alvorlig lungekompromittering som følge av interkurrente lungesykdommer inkludert, men ikke begrenset til, enhver underliggende lungeforstyrrelse (f.eks. lungeemboli innen 3 måneder etter studiestart, alvorlig astma, alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom [KOLS], restriktiv lungesykdom, pleuraeffusjon, post-COVID-19 lungefibrose, etc.), og enhver autoimmun, bindevev eller inflammatorisk lidelse med lungeinvolvering (f.eks. revmatoid artritt, Sjögrens syndrom, sarkoidose, etc.), eller tidligere pneumonektomi.
17. Har perifer nevropati ≥ Grad 2.
18. Kjent historie med klinisk signifikant blødning, trombose, tarmobstruksjon eller gastrointestinal perforasjon innen 3 måneder etter studieoppstart.
19. Kjent aktiv infeksjon med hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV). Deltakere med tidligere HBV-infeksjon eller løst HBV-infeksjon (definert som å ha en negativ hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test og en positiv hepatitt B kjerneantistoff [HBcAb] test, ledsaget av en negativ HBV-DNA-test) er kvalifiserte. Deltakere positive for HCV-antistoff er kvalifiserte bare hvis polymerase chain reaction (PCR) er negativ for HCV-RNA.

20. Kjent infeksjon med Human Immunodeficiency Virus (HIV). I. Merk: Deltakere med HIV på antiretroviral terapi (ART) med velkontrollert HIV-infeksjon/sykdom er tillatt.

    II. Deltakere på ART må ha et CD4+ T-celleantall ≥ 350 celler/mm³ ved screeningtidspunktet.

    III. Deltakere på ART må ha oppnådd og opprettholdt virologisk undertrykkelse definert som bekreftet HIV-RNA-nivå under 50 kopier/mL eller den nedre kvalifikasjonsgrensen (under deteksjonsgrensen) ved bruk av det lokalt tilgjengelige assayet ved screeningtidspunktet og i minst 12 uker før screening.

    IV. Deltakere på ART må ha vært på et stabilt regime, uten endringer i medikamenter eller dosemodifikasjon, i minst 4 uker før studieoppstart.

    V. Kombinasjonen av ART-regimet må ikke inneholde noen medikamenter som kan forstyrre studibehandlingene.

21. Annen systemisk ukontrollert infeksjon ved inkluderingstidspunktet.
22. Har kjent dihydropyridindehydrogenase-mangel (DPD). Dette må kontrolleres før behandling med capecitabin, i henhold til gjeldende retningslinjer.
23. Har manglende evne til å svelge piller eller betydelig gastrointestinal sykdom, som vil hindre tilstrekkelig oral absorpsjon av medikamenter.
24. Enhver annen alvorlig medisinsk tilstand og/eller abnormitet i kliniske laboratorieprøver som, etter forskerens skjønn, forhindrer deltakerens sikre deltakelse i og fullføring av studien.

Spesifikke eksklusjonskriterier for fase II

• Tidligere behandling med HER2 tyrosinkinasehemmere (TKIer).