Estudio de fase Ib/II de Zanidatamab más Tucatinib y quimioterapia en cáncer de mama avanzado HER2 positivo (JAZMINE)

Criterios de inclusión:

1. Los participantes deben ser capaces de comprender el propósito del estudio y haber firmado un formulario de consentimiento informado por escrito (FCI) antes de comenzar los procedimientos específicos del protocolo.
2. Participantes de sexo femenino o masculino ≥ 18 años de edad en el momento de firmar el FCI.
3. ECOG PS de 0-1.
4. Expectativa de vida mínima de ≥ 12 semanas en el cribado.
5. Enfermedad localmente avanzada irresecable o metastásica documentada mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) que no sea susceptible de resección con intención curativa.
6. Cáncer de mama HER2 positivo confirmado localmente (puntuación de inmunohistoquímica [IHC] de 3+ o puntuación IHC de 2+ con confirmación de amplificación de HER2 por hibridación in situ [ISH]) según los criterios de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO)/Colegio de Patólogos Americanos (CAP) de 2018 en la biopsia analizada más reciente.
7. Enfermedad evaluable según RECIST v.1.1.
8. Todos los participantes deben haber experimentado progresión de la enfermedad después de al menos una línea, pero no más de 3 líneas, de terapia anti-HER2 para enfermedad avanzada.

9. Capaz de proporcionar los bloques de tejido tumoral FFPE más recientemente disponibles en el momento de la inclusión.

   Nota: Si no hay muestra archivada disponible, la elegibilidad del participante debe discutirse con el Monitor Médico.

10. Capaz de proporcionar muestras de sangre en los puntos de tiempo establecidos.

11. El participante debe tener función adecuada de médula ósea, coagulación, hepática y renal:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.5 × 10³/μL, recuento de plaquetas ≥ 100 × 10³/μL y hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL. La transfusión debe ser ≥ 14 días antes de iniciar la terapia para establecer parámetros hematológicos adecuados independientes del soporte transfusional. Los participantes con anemia crónica (distinta de anemia hemolítica autoinmune) que sea soportada por transfusiones intermitentes de glóbulos rojos son elegibles.
    • Relación internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) ≤ 1.5 × el límite superior de lo normal (LSN), a menos que estén en medicación conocida por alterar el INR y el TTPa (Nota: Warfarina y otros derivados de la cumarina están prohibidos).
    • Bilirrubina total ≤ 1.5 × LSN o ≤ 3.0 × LSN para participantes con enfermedad de Gilbert (si la bilirrubina conjugada es ≤ 1.5 × LSN); aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3.0 × LSN (para participantes con metástasis hepáticas, AST y ALT ≤ 5.0 × LSN son aceptables).
    • Creatinina sérica ≤ 1.5 × LSN o depuración de creatinina ≥ 50 mL/min calculada según las pautas institucionales.

12. Las participantes femeninas con potencial de gestación deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días previos a la primera dosis de los tratamientos del estudio.

    Nota: Una mujer se considera con potencial de gestación, es decir, fértil, desde la menarquia hasta la postmenopausia, a menos que esté permanentemente estéril. Los métodos de esterilización permanente incluyen histerectomía, salpingectomía bilateral y ooforectomía bilateral. Un estado postmenopáusico se define como ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Para participantes con un perfil hormonal compatible con estado menopáusico, se discutirá con el monitor médico.

13. Las participantes femeninas con potencial de gestación y los participantes masculinos con una pareja con potencial de gestación deben acordar usar dos métodos anticonceptivos con una tasa de fallo inferior al 1% anual, comenzando en el cribado, a lo largo del estudio y durante 12 meses después de la última dosis de los tratamientos del estudio.

    Nota: Consulte la Sección 8.4.2 para los métodos anticonceptivos permitidos.

14. Las participantes femeninas deben abstenerse de donar óvulos y de la lactancia materna, y los participantes masculinos no deben donar o almacenar esperma, comenzando en el cribado, a lo largo del estudio y durante 12 meses después de la última dosis de los tratamientos del estudio.
15. Los participantes deben ser accesibles para el tratamiento y las visitas de seguimiento.

Criterios de inclusión específicos para las metástasis cerebrales (MC):

1. Las MC estables se definieron como MC radiológicamente estables durante ≥4 semanas desde la finalización del tratamiento.
2. MC no tratadas sin necesidad inmediata de terapia local. Para participantes con lesiones del SNC no tratadas > 2.0 cm en la RM cerebral con contraste de cribado, se requiere discusión y aprobación del monitor médico antes de la inscripción.
3. MC que habían progresado desde la terapia local del SNC, sin indicación clínica para retratamiento inmediato con terapia local.
4. Los períodos de lavado antes del primer día de dosificación fueron >7 días para SRS o bisturí de rayos gamma, y >24 días para radioterapia holocraneal (WBRT), respectivamente. El uso de corticosteroides sistémicos para el control de síntomas de MC no está permitido si la dosis diaria total es > 2 mg de dexametasona (o equivalente). Sin embargo, los participantes con una dosis crónica estable de ≤ 2 mg diarios totales de dexametasona (o equivalente) pueden ser elegibles tras discusión y aprobación del monitor médico. Los participantes que reciben terapia anticonvulsivante deben estar en un régimen de dosificación estable durante ≥ 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

Criterios de inclusión específicos para la fase II: Al menos el 50% de los participantes inscritos en la fase II deben tener MC.

Criterios de exclusión:

1. Participación en otro ensayo clínico, intervencional u observacional, hasta la visita de seguridad del estudio.

   Nota: Se permite la participación en estudios retrospectivos o análisis de datos.

2. Haber recibido tratamiento con cualquier terapia sistémica contra el cáncer (incluida terapia hormonal), radioterapia no del SNC, o agente experimental dentro de ≤ 3 semanas antes de la primera dosis de los tratamientos del estudio.

   Nota: Para radioterapia no del SNC paliativa, puede ser aceptable un período de lavado más corto. Esto debe evaluarse caso por caso y discutirse con el monitor médico.

3. Tratamiento previo con capecitabina y eribulina.
4. Enfermedad leptomeníngea (ELM) conocida o sospechada según documentación del investigador.
5. Diseminación visceral avanzada, sintomática, que conlleva riesgo de complicaciones potencialmente mortales a corto plazo (incluyendo derrames masivos no controlados [pleural, pericárdico, peritoneal] o linfangitis pulmonar).
6. Haber recibido una vacuna viva dentro de las 4 semanas previas a la inscripción.
7. Antecedentes de trasplante alogénico de médula ósea, células madre u órgano sólido.

8. Los períodos de lavado para terapias anticancerígenas previas antes de la aleatorización son los siguientes:

   • Terapias previas con quimioterapia y/o anticuerpos monoclonales incluyendo ADC: período de lavado de hasta 3 semanas.
   • Terapias previas con terapias dirigidas de moléculas pequeñas: período de lavado de ≤ 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto.
   • No se necesita período de lavado para terapia endocrina.
   • No se necesita período de lavado para agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina.

9. Necesidad de terapia continua con cualquier medicamento prohibido listado en el protocolo.

   Nota: Consulte la información de prescripción de cada uno de los fármacos del estudio para cualquier medicamento concomitante prohibido adicional.

10. Alergia conocida o reacción de hipersensibilidad a cualquier producto medicinal en investigación (PMI) o sus sustancias incorporadas, incluyendo hipersensibilidad potencialmente mortal a anticuerpos monoclonales o excipientes en zanidatamab.
11. Toxicidad clínicamente significativa en curso asociada con terapias oncológicas previas que no se haya resuelto a ≤ Grado 1 según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de EE. UU. versión 5.0 (v.5.0) (excepto alopecia u otras toxicidades no consideradas un riesgo de seguridad para el participante según criterio del investigador).
12. Tener una malignidad concurrente o malignidad dentro de los 5 años previos a la inscripción en el estudio, excepto carcinoma in situ de cuello uterino, carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel que haya sido tratado previamente con intención curativa. Para otros cánceres considerados de bajo riesgo de recurrencia, se requiere discusión con el monitor médico del patrocinador.
13. Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio o anticipación de la necesidad de cirugía mayor durante el curso del tratamiento del estudio.

14. Tener enfermedad cardíaca clínicamente significativa como:

    • Arritmia ventricular que requiera terapia.
    • Hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica persistente > 150 mm Hg y/o presión arterial diastólica > 100 mm Hg con medicación antihipertensiva).
    • Cualquier antecedente de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática clasificada como Clase II a IV de la Asociación de Corazón de Nueva York (NYHA), o cualquier ICC de Grado ≥2 relacionada con terapia previa. Los participantes con ICC Grado 1 por tratamiento previo son elegibles solo si la condición se ha resuelto completamente en el momento del cribado.
    • Presencia de prolongación del QTc ≥ Grado 2 en el electrocardiograma (ECG) de cribado.

    • Condiciones que potencialmente resulten en prolongación del intervalo QT inducida por fármacos o torsade de pointes:

      1. Síndrome de QT largo congénito o adquirido.
      2. Antecedentes familiares de muerte súbita.
      3. Antecedentes de prolongación del QT inducida por fármacos previa.
      4. Uso actual de medicamentos con riesgo conocido y aceptado asociado de prolongación del QT.
    • Infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.
    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50% determinada por ecocardiograma (ECO) o gammagrafía de adquisición múltiple (MUGA) documentada dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis de los tratamientos del estudio.
15. Tener antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis no infecciosa que requirió esteroides, tener EPI/neumonitis actual, o tener sospecha de EPI/neumonitis que no pueda descartarse por imágenes en el cribado.
16. Compromiso pulmonar clínicamente severo resultante de enfermedades pulmonares intercurrentes incluyendo, pero no limitado a, cualquier trastorno pulmonar subyacente (ej., embolia pulmonar dentro de los 3 meses de la inscripción en el estudio, asma severa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica [EPOC] severa, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural, fibrosis pulmonar post COVID-19, etc.), y cualquier trastorno autoinmune, del tejido conectivo o inflamatorio con afectación pulmonar (ej., artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, sarcoidosis, etc.), o neumonectomía previa.
17. Tener neuropatía periférica ≥ Grado 2.
18. Antecedentes conocidos de sangrado clínicamente significativo, trombosis, obstrucción intestinal o perforación gastrointestinal dentro de los 3 meses del inicio del estudio.
19. Infección activa conocida con virus de la hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC). Los participantes con infección pasada por VHB o infección resuelta por VHB (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] negativa y una prueba de anticuerpo contra el núcleo de hepatitis B [HBcAb] positiva, acompañada de una prueba de ADN del VHB negativa) son elegibles. Los participantes positivos para anticuerpos del VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para ARN del VHC.

20. Infección conocida con el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). I. Nota: Se permiten participantes con VIH en terapia antirretroviral (TAR) con infección/enfermedad por VIH bien controlada.

    II. Los participantes en TAR deben tener un recuento de células T CD4+ ≥ 350 células/mm³ en el momento del cribado.

    III. Los participantes en TAR deben haber logrado y mantenido supresión virológica definida como nivel de ARN del VIH confirmado por debajo de 50 copias/mL o el límite inferior de calificación (por debajo del límite de detección) usando el ensayo disponible localmente en el momento del cribado y durante al menos 12 semanas antes del cribado.

    IV. Los participantes en TAR deben haber estado en un régimen estable, sin cambios en medicamentos o modificación de dosis, durante al menos 4 semanas antes de la entrada al estudio.

    V. La combinación del régimen de TAR no debe contener ningún medicamento que pueda interferir con los tratamientos del estudio.

21. Otra infección sistémica no controlada en el momento de la inscripción.
22. Tener deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD). Esto debe verificarse antes del tratamiento con capecitabina, según las pautas actuales.
23. Tener incapacidad para tragar pastillas o enfermedad gastrointestinal significativa, que impida la absorción oral adecuada de medicamentos.
24. Cualquier otra condición médica grave y/o anomalía en las pruebas de laboratorio clínico que, en el juicio del Investigador, impida la participación segura del participante en el estudio y su finalización.

Criterios de exclusión específicos para la fase II

• Tratamiento previo con inhibidores de la tirosina quinasa (ITK) de HER2.