Étude de Phase Ib/II du Zanidatamab Plus Tucatinib et Chimiothérapie dans le Cancer du Sein Avancé HER2-Positif (JAZMINE)

Critères d'inclusion :

1. Les participants doivent être capables de comprendre l'objectif de l'étude et avoir signé un formulaire de consentement éclairé écrit (FCI) avant de commencer les procédures spécifiques du protocole.
2. Participants de sexe féminin ou masculin âgés de ≥ 18 ans au moment de la signature du FCI.
3. État général ECOG de 0 à 1.
4. Espérance de vie minimale de ≥ 12 semaines au dépistage.
5. Maladie localement avancée non résécable ou métastatique documentée par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) ne pouvant être réséquée avec une intention curative.
6. Cancer du sein HER2-positif confirmé localement (score d'immunohistochimie [IHC] de 3+ ou score ICH de 2+ avec confirmation de l'amplification de HER2 par hybridation in situ [ISH]) selon les critères de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) 2018 sur la biopsie analysée la plus récente.
7. Maladie évaluable selon les critères RECIST v.1.1.
8. Tous les participants doivent avoir connu une progression de la maladie après au moins une ligne, mais pas plus de 3 lignes, de thérapie anti-HER2 pour une maladie avancée.

9. Capable de fournir les blocs de tissu tumoral FFPE les plus récents disponibles au moment de l'inclusion.

   Remarque : Si aucun échantillon archivé n'est disponible, l'éligibilité du participant doit être discutée avec le moniteur médical.

10. Capable de fournir des échantillons sanguins aux moments établis.

11. Le participant doit avoir une fonction médullaire, de coagulation, hépatique et rénale adéquate :

    • Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 × 10³/μL, numération plaquettaire ≥ 100 × 10³/μL et hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL. La transfusion doit avoir eu lieu ≥ 14 jours avant le début du traitement pour établir des paramètres hématologiques adéquats indépendamment d'un soutien transfusionnel. Les participants atteints d'anémie chronique (autre qu'une anémie hémolytique auto-immune) soutenue par des transfusions de globules rouges intermittentes sont éligibles.
    • Rapport international normalisé (INR) et temps de céphaline activé (TCA) ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN), sauf si sous médicaments connus pour altérer l'INR et le TCA (Remarque : la warfarine et autres dérivés de la coumarine sont interdits).
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN ou ≤ 3,0 × LSN pour les participants atteints de la maladie de Gilbert (si la bilirubine conjuguée est ≤ 1,5 × LSN) ; aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 × LSN (pour les participants avec métastases hépatiques, AST et ALT ≤ 5,0 × LSN sont acceptables).
    • Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min calculée selon les directives institutionnelles.

12. Les participantes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant la première dose des traitements de l'étude.

    Remarque : Une femme est considérée en âge de procréer, c'est-à-dire fertile, depuis la ménarche jusqu'à la post-ménopause, sauf si elle est définitivement stérile. Les méthodes de stérilisation permanente comprennent l'hystérectomie, la salpingectomie bilatérale et l'ovariectomie bilatérale. Un état post-ménopausique est défini comme l'absence de règles pendant 12 mois sans cause médicale alternative. Pour les participantes dont le profil hormonal est compatible avec un statut ménopausique, elles seront discutées avec le moniteur médical.

13. Les participantes en âge de procréer et les participants masculins avec un partenaire en âge de procréer doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception avec un taux d'échec inférieur à 1 % par an, à partir du dépistage, tout au long de l'étude et pendant 12 mois après la dernière dose des traitements de l'étude.

    Remarque : Voir la section 8.4.2 pour les méthodes contraceptives autorisées.

14. Les participantes doivent s'abstenir de don d'ovocytes et d'allaitement, et les participants masculins ne doivent pas donner ou conserver de sperme, à partir du dépistage, tout au long de l'étude et pendant 12 mois après la dernière dose des traitements de l'étude.
15. Les participants doivent être accessibles pour le traitement et les visites de suivi.

Critères d'inclusion spécifiques pour les métastases cérébrales (MC) :

1. Les MC stables étaient définies comme des MC radiographiquement stables pendant ≥ 4 semaines depuis la fin du traitement.
2. MC non traitées sans besoin immédiat de thérapie locale. Pour les participants avec des lésions du SNC non traitées > 2,0 cm sur l'IRM cérébrale avec contraste au dépistage, une discussion avec et l'approbation du moniteur médical sont requises avant l'inclusion.
3. MC ayant progressé depuis la thérapie locale du SNC, sans indication clinique pour un retraitement immédiat par thérapie locale.
4. Les périodes de sevrage avant le premier jour de dosage étaient > 7 jours pour la radiochirurgie stéréotaxique (SRS) ou le gamma knife, et > 24 jours pour la radiothérapie panencéphalique (WBRT), respectivement. L'utilisation de corticostéroïdes systémiques pour le contrôle des symptômes des MC n'est pas autorisée si la dose quotidienne totale est > 2 mg de dexaméthasone (ou équivalent). Cependant, les participants sous une dose chronique stable de ≤ 2 mg totale quotidienne de dexaméthasone (ou équivalent) peuvent être éligibles après discussion et approbation par le moniteur médical. Les participants recevant un traitement anticonvulsivant doivent être sous un régime posologique stable pendant ≥ 14 jours avant la première dose du traitement de l'étude.

Critère d'inclusion spécifique pour la phase II Au moins 50 % des participants inscrits en phase II doivent avoir des MC.

Critères d'exclusion :

1. Participation à un autre essai clinique, interventionnel ou observationnel, jusqu'à la visite de sécurité de l'étude.

   Remarque : La participation à des études rétrospectives ou à des analyses de données est autorisée.

2. Avoir reçu un traitement avec toute thérapie anticancéreuse systémique (y compris l'hormonothérapie), une radiothérapie non ciblant le SNC, ou un agent expérimental dans les ≤ 3 semaines avant la première dose des traitements de l'étude.

   Remarque : Pour la radiothérapie palliative non ciblant le SNC, une période de sevrage plus courte peut être acceptable. Cela doit être évalué au cas par cas et discuté avec le moniteur médical.

3. Traitement antérieur par capécitabine et éribuline.
4. Maladie leptoméningée (MLM) connue ou suspectée, documentée par l'investigateur.
5. Dissémination viscérale avancée, symptomatique, présentant un risque de complications potentiellement mortelles à court terme (y compris épanchements massifs non contrôlés [pleural, péricardique, péritonéal] ou lymphangite pulmonaire).
6. Administration d'un vaccin vivant dans les 4 semaines précédant l'inclusion.
7. Antécédents de transplantation allogénique de moelle osseuse, de cellules souches ou d'organe solide.

8. Les périodes de sevrage pour les thérapies anticancéreuses antérieures avant la randomisation sont les suivantes :

   • Thérapies antérieures avec chimiothérapie et/ou anticorps monoclonaux, y compris les ADC : période de sevrage jusqu'à 3 semaines.
   • Thérapies antérieures avec petites molécules ciblées : période de sevrage de ≤ 2 semaines ou 5 demi-vies, la plus courte étant retenue.
   • Aucune période de sevrage nécessaire pour l'endocrinothérapie.
   • Aucune période de sevrage pour les agonistes de l'hormone de libération des gonadotrophines.

9. Nécessité d'un traitement continu avec tout médicament interdit listé dans le protocole.

   Remarque : Se référer aux informations de prescription pour chacun des médicaments de l'étude pour toute autre médication concomitante interdite supplémentaire.

10. Allergie connue ou réaction d'hypersensibilité à tout produit médicinal expérimental (PME) ou à leurs substances incorporées, y compris une hypersensibilité potentiellement mortelle aux anticorps monoclonaux ou aux excipients du zanidatamab.
11. Toxicologie cliniquement significative en cours, associée à des thérapies anticancéreuses antérieures, qui n'a pas résolu à ≤ Grade 1 selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) version 5.0 du National Cancer Institute (NCI) américain (sauf pour l'alopécie ou autres toxicités non considérées comme un risque pour la sécurité du participant à la discrétion de l'investigateur).
12. Présence d'une malignité concomitante ou d'une malignité dans les 5 ans précédant l'inclusion dans l'étude, à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus, du carcinome basocellulaire ou du carcinome épidermoïde de la peau qui a été traité antérieurement avec une intention curative. Pour d'autres cancers considérés comme présentant un faible risque de récidive, une discussion avec le moniteur médical du promoteur est requise.
13. Intervention chirurgicale majeure ou traumatisme important dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement de l'étude ou anticipation d'un besoin de chirurgie majeure au cours du traitement de l'étude.

14. Présence d'une maladie cardiaque cliniquement significative telle que :

    • Arythmie ventriculaire nécessitant un traitement.
    • Hypertension non contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique persistante > 150 mm Hg et/ou une pression artérielle diastolique > 100 mm Hg sous médicaments antihypertenseurs).
    • Tout antécédent d'insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique classée de classe II à IV selon la New York Heart Association (NYHA), ou toute ICC de Grade ≥2 liée à un traitement antérieur. Les participants avec une ICC de Grade 1 due à un traitement antérieur sont éligibles seulement si la condition a complètement résolu au moment du dépistage.
    • Présence d'un allongement de l'intervalle QTc de ≥ Grade 2 sur l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage.

    • Conditions potentiellement entraînant un allongement de l'intervalle QT induit par les médicaments ou une torsade de pointes :

      1. Syndrome du QT long congénital ou acquis.
      2. Antécédents familiaux de mort subite.
      3. Antécédents d'allongement du QT induit par des médicaments.
      4. Utilisation actuelle de médicaments avec un risque connu et accepté d'allongement du QT.
    • Infarctus du myocarde ou angine instable dans les 6 mois précédant la première dose du traitement de l'étude.
    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % déterminée par échocardiogramme (ECHO) ou scintigraphie de ventriculographie isotopique (MUGA) documentée dans les 4 semaines précédant la première dose des traitements de l'étude.
15. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI)/pneumopathie interstitielle non infectieuse ayant nécessité des stéroïdes, MPI/pneumopathie interstitielle actuelle, ou MPI/pneumopathie interstitielle suspectée qui ne peut être exclue par imagerie au dépistage.
16. Atteinte pulmonaire cliniquement sévère résultant de maladies pulmonaires intercurrentes, y compris, mais sans s'y limiter, tout trouble pulmonaire sous-jacent (par exemple, embolie pulmonaire dans les 3 mois suivant l'inclusion dans l'étude, asthme sévère, bronchopneumopathie chronique obstructive [BPCO] sévère, maladie pulmonaire restrictive, épanchement pleural, fibrose pulmonaire post-COVID-19, etc.), et tout trouble auto-immun, du tissu conjonctif ou inflammatoire avec atteinte pulmonaire (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Sjögren, sarcoïdose, etc.), ou pneumonectomie antérieure.
17. Neuropathie périphérique de Grade ≥ 2.
18. Antécédents connus de saignement cliniquement significatif, de thrombose, d'obstruction intestinale ou de perforation gastro-intestinale dans les 3 mois suivant le début de l'étude.
19. Infection active connue par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC). Les participants avec une infection VHB passée ou résolue (définie comme un test d'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] négatif et un test d'anticorps anti-core de l'hépatite B [HBcAb] positif, accompagné d'un test d'ADN du VHB négatif) sont éligibles. Les participants positifs pour l'anticorps anti-VHC sont éligibles seulement si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC.

20. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). I. Remarque : Les participants vivant avec le VIH sous traitement antirétroviral (TAR) avec une infection/maladie VIH bien contrôlée sont autorisés.

    II. Les participants sous TAR doivent avoir un taux de lymphocytes T CD4+ ≥ 350 cellules/mm³ au moment du dépistage.

    III. Les participants sous TAR doivent avoir atteint et maintenu une suppression virologique définie comme un taux d'ARN du VIH confirmé inférieur à 50 copies/mL ou la limite inférieure de qualification (en dessous de la limite de détection) en utilisant le test disponible localement au moment du dépistage et pendant au moins 12 semaines avant le dépistage.

    IV. Les participants sous TAR doivent avoir été sous un régime stable, sans changements de médicaments ou modification de dose, pendant au moins 4 semaines avant l'entrée dans l'étude.

    V. La combinaison du régime TAR ne doit contenir aucun médicament pouvant interférer avec les traitements de l'étude.

21. Autre infection systémique non contrôlée au moment de l'inclusion.
22. Déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD). Ceci doit être vérifié avant le traitement par capécitabine, selon les directives actuelles.
23. Incapacité à avaler des comprimés ou maladie gastro-intestinale significative, qui empêcherait l'absorption orale adéquate des médicaments.
24. Toute autre condition médicale grave et/ou anomalie dans les tests de laboratoire cliniques qui, selon le jugement de l'investigateur, empêche la participation sûre du participant à l'étude et son achèvement.

Critère d'exclusion spécifique pour la phase II

• Traitement antérieur par inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) ciblant HER2.