Zanidatamab联合Tucatinib和化疗治疗HER2阳性晚期乳腺癌的Ib/II期研究 (JAZMINE)

纳入标准：

1. 参与者必须能够理解研究目的，并在开始特定方案程序前签署书面知情同意书（ICF）。
2. 签署ICF时，女性或男性参与者年龄≥18岁。
3. ECOG PS评分为0-1。
4. 筛选时预期寿命≥12周。
5. 经计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）证实为无法切除的局部晚期或转移性疾病，且不适合以治愈为目的的切除术。
6. 根据美国临床肿瘤学会（ASCO）/美国病理学家学会（CAP）2018年标准，在最近分析的活检中局部确认为HER2阳性乳腺癌（免疫组织化学[IHC]评分为3+，或IHC评分为2+且通过原位杂交[ISH]确认HER2扩增）。
7. 根据RECIST v.1.1标准具有可评估疾病。
8. 所有参与者必须在晚期疾病接受至少一线但不超过三线抗HER2治疗后出现疾病进展。

9. 能够在入组时提供最近可用的FFPE肿瘤组织块。

   注：若无存档样本可用，应与医学监查员讨论参与者资格。

10. 能够在规定时间点提供血液样本。

11. 参与者必须具备足够的骨髓、凝血、肝脏和肾功能：

    • 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10³/μL，血小板计数≥100×10³/μL，血红蛋白（Hgb）≥9 g/dL。输血必须在开始治疗前≥14天进行，以建立独立于输血支持的充足血液学参数。患有慢性贫血（自身免疫性溶血性贫血除外）且需间歇性红细胞输注支持的参与者符合资格。
    • 国际标准化比值（INR）和活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤正常值上限（ULN）的1.5倍，除非正在使用已知会改变INR和aPTT的药物（注：禁止使用华法林和其他香豆素衍生物）。
    • 总胆红素≤ULN的1.5倍，或吉尔伯特病参与者≤ULN的3.0倍（若结合胆红素≤ULN的1.5倍）；天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤ULN的3.0倍（对于肝转移参与者，AST和ALT≤ULN的5.0倍可接受）。
    • 血清肌酐≤ULN的1.5倍，或根据机构指南计算的肌酐清除率≥50 mL/min。

12. 有生育潜力的女性参与者必须在首次研究治疗给药前14天内血清妊娠试验结果为阴性。

    注：女性被认为具有生育潜力（即能生育）是指从初潮到绝经后，除非永久绝育。永久绝育方法包括子宫切除术、双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术。绝经后状态定义为无月经12个月且无其他医学原因。对于激素水平符合绝经状态的参与者，将与医学监查员讨论。

13. 有生育潜力的女性参与者及伴侣有生育潜力的男性参与者必须同意从筛选开始、在整个研究期间以及末次研究治疗后12个月内，使用两种年失败率<1%的避孕方法。

    注：允许的避孕方法参见第8.4.2节。

14. 女性参与者必须避免卵子捐赠和哺乳，男性参与者必须避免捐赠或储存精子，从筛选开始、在整个研究期间以及末次研究治疗后12个月内。
15. 参与者必须能够接受治疗和随访。

脑转移（BMs）的特定纳入标准：

1. 稳定BMs定义为自治疗完成后≥4周内影像学稳定的BMs。
2. 未经治疗的BM，无需立即进行局部治疗。对于筛查对比脑MRI显示未治疗中枢神经系统病灶>2.0 cm的参与者，入组前需与医学监查员讨论并获得批准。
3. 自局部中枢神经系统治疗后进展的BMs，无立即需要局部再治疗的临床指征。
4. 首次给药前的洗脱期分别为：立体定向放射外科（SRS）或伽玛刀>7天，全脑放疗（WBRT）>24天。若每日总剂量>2 mg地塞米松（或等效物），则不允许使用全身性皮质类固醇控制BM症状。然而，每日总剂量稳定≤2 mg地塞米松（或等效物）的参与者在经医学监查员讨论和批准后可能符合资格。接受抗惊厥治疗的参与者必须在首次研究治疗给药前≥14天保持稳定给药方案。

II期特定纳入标准：II期入组的参与者中至少50%必须有BMs。

排除标准：

1. 参与另一项临床研究（干预性或观察性），直至本研究的安全性访视。

   注：允许参与回顾性研究或数据分析。

2. 在首次研究治疗给药前≤3周内接受过任何全身性抗癌治疗（包括激素治疗）、非中枢神经系统放疗或实验性药物。

   注：对于姑息性非中枢神经系统放疗，可接受较短的洗脱期。这应个案评估并与医学监查员讨论。

3. 既往接受过卡培他滨和艾日布林治疗。
4. 研究者记录的已知或疑似软脑膜疾病（LMD）。
5. 晚期、有症状、内脏扩散，短期内存在危及生命的并发症风险（包括大量未控制的积液[胸腔、心包、腹腔]或肺淋巴管炎）。
6. 入组前4周内接种过活疫苗。
7. 既往异体骨髓、干细胞或实体器官移植史。

8. 随机化前既往抗癌治疗的洗脱期如下：

   • 既往化疗和/或单克隆抗体（包括ADC）治疗：洗脱期最多3周。
   • 既往小分子靶向治疗：洗脱期≤2周或5个半衰期（以较短者为准）。
   • 内分泌治疗无需洗脱期。
   • 促性腺激素释放激素激动剂无需洗脱期。

9. 需要持续使用方案中列出的任何禁用药物。

   注：关于其他禁止合并用药，请参阅各研究药物的处方信息。

10. 已知对任何研究药物（IMP）或其成分过敏或超敏反应，包括对单克隆抗体或zanidatamab中的辅料有危及生命的超敏反应。
11. 既往癌症治疗相关的持续临床显著毒性未缓解至≤1级（根据美国国家癌症研究所[NCI]-不良事件通用术语标准[CTCAE] 5.0版[v.5.0]判定），脱发或研究者认为对参与者无安全风险的其他毒性除外。
12. 在研究入组时患有并发恶性肿瘤，或入组前5年内有恶性肿瘤史，但已治愈的宫颈原位癌、皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌除外。对于其他被认为复发风险低的癌症，需与申办方医学监查员讨论。
13. 首次研究治疗给药前4周内接受过大手术或有重大创伤性损伤，或预期在研究治疗期间需要大手术。

14. 患有临床显著的心脏疾病，例如：

    • 需要治疗的室性心律失常。
    • 未控制的高血压（定义为在抗高血压药物治疗下持续收缩压>150 mm Hg和/或舒张压>100 mm Hg）。
    • 任何有症状的充血性心力衰竭（CHF）病史，纽约心脏协会（NYHA）分级II至IV级，或任何≥2级与既往治疗相关的CHF。既往治疗导致1级CHF的参与者仅当在筛选时病情完全缓解才符合资格。
    • 筛查心电图（ECG）显示≥2级QTc间期延长。

    • 可能导致药物诱导QT间期延长或尖端扭转型室速的情况：

      1. 先天性或获得性长QT综合征。
      2. 猝死家族史。
      3. 既往药物诱导QT延长的病史。
      4. 当前使用已知且公认有QT延长风险的药物。
    • 首次研究治疗给药前6个月内发生心肌梗死或不稳定型心绞痛。
    • 首次研究治疗给药前4周内经超声心动图（ECHO）或多门控采集扫描（MUGA）测定的左心室射血分数（LVEF）<50%。
15. 有需要类固醇治疗的非感染性间质性肺疾病（ILD）/肺炎病史，当前患有ILD/肺炎，或筛查时影像学无法排除疑似ILD/肺炎。
16. 因并发肺部疾病导致临床严重肺功能受损，包括但不限于任何潜在肺部疾病（例如，研究入组前3个月内肺栓塞、严重哮喘、严重慢性阻塞性肺疾病[COPD]、限制性肺病、胸腔积液、COVID-19后肺纤维化等），以及任何累及肺部的自身免疫性、结缔组织或炎症性疾病（例如，类风湿关节炎、干燥综合征、结节病等），或既往肺切除术。
17. 患有≥2级周围神经病变。
18. 研究开始前3个月内已知有临床显著出血、血栓形成、肠梗阻或胃肠道穿孔病史。
19. 已知活动性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染。既往HBV感染或已缓解的HBV感染（定义为乙肝表面抗原[HBsAg]检测阴性且乙肝核心抗体[HBcAb]检测阳性，同时HBV DNA检测阴性）的参与者符合资格。HCV抗体阳性的参与者仅当聚合酶链反应[PCR]检测HCV RNA阴性才符合资格。

20. 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。

    I. 注：接受抗逆转录病毒治疗（ART）且HIV感染/疾病控制良好的参与者允许入组。

    II. 接受ART的参与者在筛选时CD4+ T细胞计数必须≥350个/mm³。

    III. 接受ART的参与者必须实现并维持病毒学抑制，定义为在筛选时及筛选前至少12周内，使用当地可用检测方法确认HIV RNA水平低于50拷贝/mL或低于定量下限（低于检测限）。

    IV. 接受ART的参与者在研究入组前至少4周必须保持稳定方案，未改变药物或剂量。

    V. ART方案组合不得包含任何可能干扰研究治疗的药物。

21. 入组时存在其他未控制的全身性感染。
22. 已知有二氢嘧啶脱氢酶缺乏症（DPD）。必须在卡培他滨治疗前根据现行指南进行检查。
23. 无法吞咽药片或有显著胃肠道疾病，可能妨碍药物充分口服吸收。
24. 研究者判断存在任何其他严重医学状况和/或临床实验室检查异常，可能妨碍参与者安全参与并完成研究。

II期特定排除标准

• 既往接受过HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗。