Estudo de Fase Ib/II de Zanidatamab mais Tucatinib e Quimioterapia no Cancro da Mama Avançado HER2-Positivo (JAZMINE)

Critérios de Inclusão:

1. Os participantes devem ser capazes de compreender o propósito do Estudo e ter assinado um formulário de consentimento informado escrito (FCI) antes de iniciar os procedimentos específicos do protocolo.
2. Participantes do sexo feminino ou masculino com idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do FCI.
3. ECOG PS de 0-1.
4. Expectativa de vida mínima de ≥ 12 semanas no rastreio.
5. Doença localmente avançada irressecável ou metastática documentada por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM) que não seja passível de ressecção com intenção curativa.
6. Cancro da mama HER2-positivo confirmado localmente (pontuação de imunohistoquímica [IHC] de 3+ ou pontuação IHC de 2+ com confirmação de amplificação de HER2 por hibridização in situ [ISH]) de acordo com os critérios da American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) de 2018 na biópsia mais recente analisada.
7. Doença avaliável de acordo com RECIST v.1.1.
8. Todos os participantes precisam ter experienciado progressão da doença após pelo menos uma linha, mas não mais de 3 linhas, de terapia anti-HER2 para doença avançada.

9. Capaz de fornecer os blocos de tecido tumoral FFPE mais recentes disponíveis no momento da inclusão.

   Nota: Se não houver amostra arquivada disponível, a elegibilidade do participante deve ser discutida com o Monitor Médico.

10. Capaz de fornecer amostras de sangue nos pontos de tempo estabelecidos.

11. O participante deve ter função medular óssea, coagulação, hepática e renal adequadas:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 10³/μL, contagem de plaquetas ≥ 100 × 10³/μL e hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL. A transfusão deve ser ≥ 14 dias antes do início da terapia para estabelecer parâmetros hematológicos adequados independentes de suporte transfusional. Participantes com anemia crónica (diferente de anemia hemolítica autoimune) suportada por transfusões intermitentes de glóbulos vermelhos são elegíveis.
    • Razão normalizada internacional (RNI) e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa) ≤ 1,5 × o limite superior do normal (LSN), a menos que estejam em medicação conhecida por alterar a RNI e o TTPa (Nota: Warfarina e outros derivados da cumarina são proibidos).
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN ou ≤ 3,0 × LSN para participantes com doença de Gilbert (se a bilirrubina conjugada for ≤ 1,5 × LSN); aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × LSN (para participantes com metástases hepáticas, AST e ALT ≤ 5,0 × LSN são aceitáveis).
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min calculada de acordo com as diretrizes institucionais.

12. Participantes do sexo feminino com potencial de engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes da primeira dose dos tratamentos do Estudo.

    Nota: Uma mulher é considerada com potencial de engravidar, ou seja, fértil, após a menarca até a pós-menopausa, a menos que seja permanentemente estéril. Os métodos de esterilização permanente incluem histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral. Um estado pós-menopáusico é definido como ausência de menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa. Para participantes com um perfil hormonal compatível com o estado menopáusico, serão discutidos com o monitor médico.

13. Participantes do sexo feminino com potencial de engravidar e participantes do sexo masculino com parceira com potencial de engravidar devem concordar em usar dois métodos de contraceção com uma taxa de falha inferior a 1% por ano, a partir do rastreio, durante todo o estudo e por 12 meses após a última dose dos tratamentos do Estudo.

    Nota: Consulte a Secção 8.4.2 para os métodos contracetivos permitidos.

14. As participantes do sexo feminino devem abster-se de doação de ovócitos e amamentação, e os participantes do sexo masculino não devem doar ou armazenar esperma a partir do rastreio, durante todo o estudo e por 12 meses após a última dose dos tratamentos do Estudo.
15. Os participantes devem estar acessíveis para tratamento e visitas de seguimento.

Critérios específicos de inclusão para MCEs:

1. MCEs estáveis foram definidas como MCEs radiograficamente estáveis por ≥4 semanas desde a conclusão do tratamento.
2. MCE não tratada sem necessidade imediata de terapia local. Para participantes com lesões do SNC não tratadas > 2,0 cm na RM cerebral de contraste de rastreio, é necessária discussão e aprovação do monitor médico antes da inscrição.
3. MCEs que progrediram desde a terapia local do SNC, sem indicação clínica para retratamento imediato com terapia local.
4. Os períodos de washout antes do primeiro dia de dosagem foram >7 dias para SRS ou gamma knife, e >24 dias para WBRT, respetivamente. O uso de corticosteroides sistémicos para controlo dos sintomas de MCE não é permitido se a dose diária total for > 2 mg de dexametasona (ou equivalente). No entanto, participantes com uma dose crónica estável de ≤ 2 mg total diário de dexametasona (ou equivalente) podem ser elegíveis após discussão e aprovação pelo monitor médico. Os participantes que recebem terapia anticonvulsivante devem estar em regime de dosagem estável por ≥ 14 dias antes da primeira dose do tratamento do Estudo.

Critérios específicos de inclusão para a fase II Pelo menos 50% dos participantes inscritos na fase II devem ter MCEs.

Critérios de Exclusão:

1. Participação em outro ensaio clínico, interventivo ou observacional, até à visita de segurança do Estudo.

   Nota: A participação em estudos retrospetivos ou análise de dados é permitida.

2. Ter recebido tratamento com qualquer terapia sistémica anticancro (incluindo terapia hormonal), radiação não-SNC, ou agente experimental dentro de ≤ 3 semanas antes da primeira dose dos tratamentos do Estudo.

   Nota: Para radioterapia paliativa não-SNC, um período de washout mais curto pode ser aceitável. Isto deve ser avaliado caso a caso e discutido com o monitor médico.

3. Tratamento prévio com capecitabina e eribulina.
4. Doença leptomeníngea (LMD) conhecida ou suspeita, conforme documentado pelo investigador.
5. Disseminação visceral avançada, sintomática, que represente risco de complicações com risco de vida a curto prazo (incluindo derrames maciços não controlados [pleural, pericárdico, peritoneal] ou linfangite pulmonar).
6. Receção de uma vacina viva dentro de 4 semanas antes da inscrição.
7. Histórico de transplante alogénico de medula óssea, células estaminais ou órgão sólido.

8. Os períodos de washout para terapias anticancro anteriores antes da randomização são os seguintes:

   • Terapias anteriores com quimioterapia e/ou anticorpos monoclonais incluindo ADCs: período de washout até 3 semanas.
   • Terapias anteriores com terapias direcionadas de moléculas pequenas: período de washout de ≤ 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais curto.
   • Não é necessário período de washout para terapia endócrina.
   • Não é necessário período de washout para agonistas da hormona libertadora de gonadotrofinas.

9. Necessidade de terapia contínua com qualquer medicamento proibido listado no protocolo.

   Nota: Consulte a informação de prescrição de cada um dos medicamentos do Estudo para quaisquer medicamentos concomitantes proibidos adicionais.

10. Alergia conhecida ou reação de hipersensibilidade a qualquer produto medicinal em investigação (IMPs) ou às suas substâncias incorporadas, incluindo hipersensibilidade com risco de vida a anticorpos monoclonais ou excipientes em zanidatamab.
11. Toxicidade clínica significativa contínua associada a terapias anticancro anteriores que não tenha resolvido para ≤ Grau 1, conforme determinado pelo US National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versão 5.0 (v.5.0) (exceto para alopécia ou outras toxicidades não consideradas um risco de segurança para o participante, a critério do investigador).
12. Tem uma neoplasia maligna concomitante ou neoplasia maligna dentro de 5 anos da inscrição no Estudo, exceto carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele que tenha sido previamente tratado com intenção curativa. Para outros cancros considerados de baixo risco de recorrência, é necessária discussão com o monitor médico do Patrocinador.
13. Procedimento cirúrgico maior ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do Estudo ou antecipação da necessidade de cirurgia maior durante o curso do tratamento do Estudo.

14. Ter doença cardíaca clinicamente significativa, como:

    • Arritmia ventricular que requeira terapia.
    • Hipertensão não controlada (definida como pressão arterial sistólica persistente > 150 mm Hg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mm Hg sob medicação anti-hipertensora).
    • Qualquer histórico de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) sintomática classificada como Classe II a IV da New York Heart Association (NYHA), ou qualquer ICC de Grau ≥2 relacionada com terapia anterior. Participantes com ICC Grau 1 de tratamento anterior são elegíveis apenas se a condição tiver resolvido completamente no momento do rastreio.
    • Presença de prolongamento do QTc ≥ Grau 2 no eletrocardiograma (ECG) de rastreio.

    • Condições que possam resultar em prolongamento do intervalo QT induzido por fármacos ou torsades de pointes:

      1. Síndrome do QT longo congénita ou adquirida.
      2. Histórico familiar de morte súbita.
      3. Histórico de prolongamento do QT induzido por fármacos anterior.
      4. Uso atual de medicamentos com risco conhecido e aceite associado de prolongamento do QT.
    • Enfarte do miocárdio ou angina instável dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo.
    • Fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) < 50% determinada por ecocardiograma (ECO) ou scan de aquisição múltipla portada (MUGA) documentada dentro de 4 semanas antes da primeira dose dos tratamentos do Estudo.
15. Ter um histórico de doença pulmonar intersticial (DPI)/pneumonite não infecciosa que necessitou de esteroides, tem DPI/pneumonite atual, ou tem DPI/pneumonite suspeita que não possa ser excluída por imagem no rastreio.
16. Comprometimento pulmonar clinicamente grave resultante de doenças pulmonares intercorrentes, incluindo, mas não se limitando a, qualquer distúrbio pulmonar subjacente (ex., embolia pulmonar dentro de 3 meses da inscrição no Estudo, asma grave, doença pulmonar obstrutiva crónica [DPOC] grave, doença pulmonar restritiva, derrame pleural, fibrose pulmonar pós-COVID-19, etc.), e quaisquer distúrbios autoimunes, do tecido conjuntivo ou inflamatórios com envolvimento pulmonar (ex., artrite reumatoide, síndrome de Sjogren, sarcoidose, etc.), ou pneumonectomia prévia.
17. Ter neuropatia periférica ≥ Grau 2.
18. Histórico conhecido de hemorragia clinicamente significativa, trombose, obstrução intestinal ou perfuração gastrointestinal dentro de 3 meses do início do estudo.
19. Infeção ativa conhecida com vírus da hepatite B (VHB) ou vírus da hepatite C (VHC). Participantes com infeção prévia por VHB ou infeção por VHB resolvida (definida como tendo um teste negativo para antigénio de superfície da hepatite B [HBsAg] e um teste positivo para anticorpo do core da hepatite B [HBcAb], acompanhado por um teste negativo de DNA do VHB) são elegíveis. Participantes positivos para anticorpo do VHC são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para RNA do VHC.

20. Infeção conhecida com Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH). I. Nota: Participantes com VIH em terapia antirretroviral (TAR) com infeção/doença por VIH bem controlada são permitidos.

    II. Os participantes em TAR devem ter uma contagem de células T CD4+ ≥ 350 células/mm³ no momento do rastreio.

    III. Os participantes em TAR devem ter alcançado e mantido supressão virológica definida como nível de RNA do VIH confirmado abaixo de 50 cópias/mL ou o limite inferior de qualificação (abaixo do limite de deteção) usando o ensaio disponível localmente no momento do rastreio e durante pelo menos 12 semanas antes do rastreio.

    IV. Os participantes em TAR devem ter estado em regime estável, sem alterações nos medicamentos ou modificação de dose, durante pelo menos 4 semanas antes da entrada no Estudo.

    V. A combinação do regime de TAR não deve conter quaisquer medicamentos que possam interferir com os tratamentos do Estudo.

21. Outra infeção sistémica não controlada no momento da inscrição.
22. Ter deficiência conhecida de di-hidropirimidina desidrogenase (DPD). Isto deve ser verificado antes do tratamento com capecitabina, de acordo com as diretrizes atuais.
23. Ter incapacidade de engolir comprimidos ou doença gastrointestinal significativa, que impeça a absorção oral adequada de medicamentos.
24. Qualquer outra condição médica grave e/ou anormalidade em testes laboratoriais clínicos que, a critério do Investigador, impeça a participação segura do participante e a conclusão do Estudo.

Critérios específicos de exclusão para a fase II

• Tratamento prévio com inibidores da tirosina quinase (TKIs) do HER2.