Fase Ib/II-studie af Zanidatamab plus Tucatinib og kemoterapi i HER2-positiv fremskreden brystkræft (JAZMINE)

Inklusionskriterier:

1. Deltagerne skal være i stand til at forstå formålet med undersøgelsen og have underskrevet et skriftligt informeret samtykke (ICF) før påbegyndelse af specifikke protokolprocedurer.
2. Kvindelige eller mandlige deltagere ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelse af ICF.
3. ECOG PS på 0-1.
4. Minimum levetidsforventning på ≥ 12 uger ved screening.
5. Uoperabel lokal fremskreden eller metastatisk sygdom dokumenteret ved computeriseret tomografi (CT)-scanning eller magnetisk resonansscanning (MRI), der ikke er egnet til resektion med kurativt formål.
6. Lokalt bekræftet HER2-positiv brystkraft (immunhistokemi [IHC] score på 3+ eller ICH score på 2+ med bekræftelse af HER2-forstørrelse ved in situ-hybridisering [ISH]) i henhold til American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) 2018-kriterier på den senest analyserede biopsi.
7. Vurderbar sygdom ved RECIST v.1.1.
8. Alle deltagere skal have oplevet sygdomsprogression efter mindst én, men ikke mere end 3, linjer af anti-HER2-terapi for fremskreden sygdom.

9. I stand til at levere de senest tilgængelige FFPE-tumorvævblokke på inklusionstidspunktet.

   Bemærk: Hvis der ikke er tilgængeligt arkiveret prøvemateriale, skal deltagerens egnethed diskuteres med den medicinske monitor.

10. I stand til at levere blodprøver på de etablerede tidspunkter.

11. Deltageren skal have tilstrækkelig knoglemarv, koagulation, lever- og nyrefunktion:

    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 10³/µL, trombocytantal ≥ 100 × 10³/µL og hæmoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL. Transfusion skal være ≥ 14 dage før start af terapi for at etablere tilstrækkelige hematologiske parametre uafhængigt af transfusionsstøtte. Deltagere med kronisk anæmi (anden end autoimmun hæmolytisk anæmi), der understøttes af intermittent røde blodcelle transfusioner, er berettigede.
    • International normaliseret ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × den øvre normale grænse (ULN), medmindre man er på medicin kendt for at ændre INR og aPTT (Bemærk: Warfarin og andre coumarin-derivater er forbudt).
    • Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN eller ≤ 3,0 × ULN for deltagere med Gilberts sygdom (hvis det konjugerede bilirubin er ≤ 1,5 × ULN); aspartat-aminotransferase (AST) og alanin-aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 × ULN (for deltagere med levermetastaser er AST og ALT ≤ 5,0 × ULN acceptable).
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min beregnet efter institutionelle retningslinjer.

12. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ serum graviditetstest inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingerne.

    Bemærk: En kvinde betragtes som i den fødedygtige alder, dvs. frugtbar, fra menarche til postmenopausalt, medmindre hun er permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder inkluderer hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi. En postmenopausal tilstand defineres som ingen menstruation i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. For deltagere med et hormonprofil kompatibelt med menopausestatus, vil de blive diskuteret med den medicinske monitor.

13. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder og mandlige deltagere med en partner i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge to præventionsmetoder med en fejlrate på mindre end 1% om året fra screening, gennem hele undersøgelsen og i 12 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingerne.

    Bemærk: Se afsnit 8.4.2 for tilladte præventionsmetoder.

14. Kvindelige deltagere skal afholde sig fra ægdonation og amning, og mandlige deltagere må ikke donere eller opbevare sæd fra screening, gennem hele undersøgelsen og i 12 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingerne.
15. Deltagerne skal være tilgængelige for behandling og opfølgningsbesøg.

Specifikke inklusionskriterier for BMs:

1. Stabile BMs blev defineret som BMs radiografisk stabile i ≥4 uger siden afslutning af behandling.
2. Ubehandlet BM uden umiddelbart behov for lokal terapi. For deltagere med ubehandlede CNS-læsioner > 2,0 cm på screening kontrast hjerne-MRI, kræves diskussion med og godkendelse fra den medicinske monitor før indmelding.
3. BMs, der havde progredieret siden lokal CNS-terapi, uden klinisk indikation for øjeblikkelig genbehandling med lokal terapi.
4. Udvaskningsperioder før den første doseringsdag var >7 dage for SRS eller gamma knife, og >24 dage for WBRT, henholdsvis. Brugen af systemiske kortikosteroider til kontrol af BM-symptomer er ikke tilladt, hvis den samlede daglige dosis er > 2 mg dexamethason (eller ækvivalent). Dog kan deltagere på en kronisk stabil dosis på ≤ 2 mg samlet daglig dexamethason (eller ækvivalent) være berettigede efter diskussion og godkendelse af den medicinske monitor. Deltagere, der modtager antikonvulsiv terapi, skal være på et stabilt doseringsregime i ≥ 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandling.

Specifikt inklusionskriterium for fase II: Mindst 50% af deltagerne indmeldt i fase II skal have BMs.

Eksklusionskriterier:

1. Deltagelse i en anden klinisk forsøg, interventionel eller observationel, indtil undersøgelsens sikkerhedsbesøg.

   Bemærk: Deltagelse i retrospektive studier eller dataanalyse er tilladt.

2. Har modtaget behandling med enhver systemisk anti-kræftterapi (inklusive hormonterapi), ikke-CNS-stråling eller eksperimentelt middel inden for ≤ 3 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingerne.

   Bemærk: For palliativ ikke-CNS-stråleterapi kan en kortere udvaskningsperiode være acceptabel. Dette skal vurderes fra sag til sag og diskuteres med den medicinske monitor.

3. Tidligere behandling med capecitabin og eribulin.
4. Kendt eller mistænkt leptomeningeal sygdom (LMD) dokumenteret af undersøgeren.
5. Fremskreden, symptomatisk, visceral spredning, der er i risiko for livstruende komplikationer på kort sigt (inklusive massiv ukontrolleret væskeansamling [pleural, pericardial, peritoneal] eller pulmonal lymfangitis).
6. Modtagelse af en levende vaccine inden for 4 uger før indmelding.
7. Tidligere historie med allogen knoglemarv, stamcelle eller solid organtransplantation.

8. Udvaskningsperioderne for tidligere antikræftbehandlinger før randomisering er som følger:

   • Tidligere behandlinger med kemoterapi og/eller monoklonale antistoffer inklusive ADCs: udvaskningsperiode op til 3 uger.
   • Tidligere behandlinger med småmolekyle målrettede terapier: udvaskningsperiode på ≤ 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest.
   • Ingen udvaskningsperiode nødvendig for endokrin terapi.
   • Ingen udvaskningsperiode for gonadotropin-releasing hormon agonister.

9. Behov for igangværende terapi med nogen af de forbudte lægemidler anført i protokollen.

   Bemærk: Se receptinformationen for hvert af undersøgelseslægemidlerne for eventuelle yderligere forbudte samtidige lægemidler.

10. Kendt allergi eller overfølsomhedsreaktion over for nogen af undersøgelseslægemidlerne (IMPs) eller deres indlejrede stoffer, inklusive livstruende overfølsomhed over for monoklonale antistoffer eller hjælpestoffer i zanidatamab.
11. Igangværende, klinisk signifikant toksicitet forbundet med tidligere kræftbehandlinger, der ikke er aftaget til ≤ Grad 1 som bestemt af US National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version 5.0 (v.5.0) (undtagen for hårtab eller anden toksicitet, der ikke anses for en sikkerhedsrisiko for deltageren efter undersøgerens skøn).
12. Har en samtidig malignitet eller malignitet inden for 5 år fra undersøgelsens indmelding, bortset fra carcinoma in situ i cervix, basalcellecarcinom eller spinocellulært carcinom i huden, der tidligere er blevet behandlet med kurativt formål. For andre kræftformer anset for at have lav risiko for recidiv, kræves diskussion med sponsorernes medicinske monitor.
13. Større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for større kirurgi i løbet af undersøgelsesbehandlingen.

14. Har klinisk signifikant hjertesygdom såsom:

    • Ventrikulær arytmi, der kræver terapi.
    • Ukontrolleret hypertension (defineret som vedvarende systolisk blodtryk > 150 mm Hg og/eller diastolisk blodtryk > 100 mm Hg på antihypertensiv medicin).
    • Enhver historie med symptomatisk kongestiv hjertesvigt (CHF) klassificeret som New York Heart Association (NYHA) klasse II til IV, eller enhver Grad ≥2 CHF relateret til tidligere terapi. Deltagere med Grad 1 CHF fra tidligere behandling er kun berettigede, hvis tilstanden er fuldstændig aftaget på screeningtidspunktet.
    • Tilstedeværelse af ≥ Grad 2 QTc-forlængelse på screening elektrokardiogram (ECG).

    • Forhold, der potentielt kan resultere i lægemiddelinduceret forlængelse af QT-intervallet eller torsade de pointes:

      1. Medfødt eller erhvervet langt QT-syndrom.
      2. Familiehistorie med pludselig død.
      3. Historie med tidligere lægemiddelinduceret QT-forlængelse.
      4. Nuværende brug af medicin med kendt og accepteret associeret risiko for QT-forlængelse.
    • Myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling.
    • Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50% som bestemt ved ekkokardiogram (ECHO) eller multiple-gated acquisition scan (MUGA) dokumenteret inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingerne.
15. Har en historie med ikke-infektiøs interstitiel lungesygdom (ILD)/pneumonitis, der krævede steroider, har nuværende ILD/pneumonitis, eller har mistænkt ILD/pneumonitis, der ikke kan udelukkes ved billeddannelse ved screening.
16. Klinisk alvorlig pulmonal kompromittering som følge af samtidige lungesygdomme inklusive, men ikke begrænset til, enhver underliggende pulmonal lidelse (f.eks. lungeemboli inden for 3 måneder fra undersøgelsens indmelding, svær astma, svær kronisk obstruktiv lungesygdom [COPD], restriktiv lungesygdom, pleural væskeansamling, post COVID-19 pulmonal fibrose, etc.), og enhver autoimmun, bindevævs- eller inflammatorisk lidelse med pulmonal involvering (f.eks. reumatoid arthritis, Sjogrens syndrom, sarkoidose, etc.), eller tidligere pneumonektomi.
17. Har perifer neuropati ≥ Grad 2.
18. Kendt historie med klinisk signifikant blødning, trombose, tarmobstruktion eller gastrointestinal perforation inden for 3 måneder fra undersøgelsens start.
19. Kendt aktiv infektion med hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV). Deltagere med tidligere HBV-infektion eller opløst HBV-infektion (defineret som at have en negativ hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test og en positiv hepatitis B kernestof antistof [HBcAb] test, ledsaget af en negativ HBV DNA test) er berettigede. Deltagere positive for HCV-antistof er kun berettigede, hvis polymerasekædereaktionen (PCR) er negativ for HCV RNA.

20. Kendt infektion med Human Immunodeficiency Virus (HIV). I. Bemærk: Deltagere med HIV på antiretroviral terapi (ART) med velkontrolleret HIV-infektion/sygdom er tilladt.

    II. Deltagere på ART skal have et CD4+ T-celleantal ≥ 350 celler/mm³ på screeningtidspunktet.

    III. Deltagere på ART skal have opnået og opretholdt virologisk undertrykkelse defineret som bekræftet HIV RNA-niveau under 50 kopier/mL eller den nedre kvalifikationsgrænse (under detektionsgrænsen) ved hjælp af den lokalt tilgængelige analyse på screeningtidspunktet og i mindst 12 uger før screening.

    IV. Deltagere på ART skal have været på et stabilt regime, uden ændringer i lægemidler eller dosismodifikation, i mindst 4 uger før undersøgelsens start.

    V. Kombinationen af ART-regimet må ikke indeholde nogen lægemidler, der kan interferere med undersøgelsesbehandlingerne.

21. Anden systemisk ukontrolleret infektion på indmeldelsestidspunktet.
22. Har kendt dihydropyridin dehydrogenase mangel (DPD). Dette skal kontrolleres før behandling med capecitabin i henhold til nuværende retningslinjer.
23. Har manglende evne til at synke piller eller signifikant gastrointestinal sygdom, der ville forhindre tilstrækkelig oral absorption af medicin.
24. Enhver anden alvorlig medicinsk tilstand og/eller unormalitet i kliniske laboratorietest, der efter undersøgerens skøn forhindrer deltagerens sikre deltagelse i og gennemførelse af undersøgelsen.

Specifikke eksklusionskriterier for fase II

• Tidligere behandling med HER2 tyrosinkinasehæmmere (TKIs).