Phase Ib/II vizsgálat a Zanidatamab és Tucatinib kombinációjáról kemoterápiával a HER2-pozitív előrehaladott emlőrákban (JAZMINE)

Bevonási kritériumok:

1. A résztvevőknek képeseknek kell lenniük a Vizsgálat céljának megértésére, és alá kell írniuk egy írásos tájékoztatott beleegyező nyilatkozatot (TIB) a vizsgálati eljárások megkezdése előtt.
2. Női vagy férfi résztvevők, akik a TIB aláírásakor ≥ 18 évesek.
3. ECOG PS 0-1.
4. Legalább ≥ 12 hetes várható élettartam a szűréskor.
5. Gyógyító szándékú műtétre nem alkalmas, műtéttel nem eltávolítható, helyileg előrehaladott vagy áttétes betegség, amelyet számítógépes tomográfiás (CT) felvétel vagy mágneses rezonanciás képalkotás (MRI) igazolt.
6. A legutóbb elemzett biopszia alapján helyileg megerősített HER2-pozitív emlőrák (immunhisztokémiai [IHC] pontszám 3+ vagy IHC pontszám 2+ HER2-amplifikáció in situ hibridizációval [ISH] történő megerősítésével) az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO)/Amerikai Patológusok Kollégiuma (CAP) 2018-as kritériumai szerint.
7. RECIST v.1.1 szerint értékelhető betegség.
8. Minden résztvevőnek tapasztalnia kellett betegségprogressziót legalább egy, de legfeljebb 3 előrehaladott betegségre irányuló anti-HER2-terápia után.

9. Képes legfrissebb elérhető FFPE daganatszövet-blokkok biztosítására a bevonáskor.

   Megjegyzés: Ha nincs archivált minta, a résztvevő jogosultságát meg kell beszélni az orvosi felügyelővel.

10. Képes vérminták biztosítására a meghatározott időpontokban.

11. A résztvevőnek megfelelő csontvelő-, véralvadási-, máj- és vesefunkcióval kell rendelkeznie:

    • Abszolút neutrofil szám (ANC) ≥ 1,5 × 10³/µL, thrombocyta szám ≥ 100 × 10³/µL és hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL. A transzfúziónak ≥ 14 nappal a terápia megkezdése előtt kell történnie a megfelelő hematológiai paraméterek transzfúziós támogatástól független megállapításához. A krónikus vérszegénységben szenvedő résztvevők (autoimmun haemolyticus anaemia kivételével), akiket időszakos vörösvértest-transzfúzióval támogatnak, jogosultak.
    • Nemzetközi normalizált arány (INR) és aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 × a felső normálhatár (ULN), kivéve, ha olyan gyógyszert szednek, amely ismert módon befolyásolja az INR-t és az aPTT-t (Megjegyzés: A varfarin és más kumarin származékok tilosak).
    • Teljes bilirubin ≤ 1,5 × ULN vagy ≤ 3,0 × ULN Gilbert-kóros résztvevők esetén (ha a konjugált bilirubin ≤ 1,5 × ULN); aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤ 3,0 × ULN (májáttétes résztvevők esetén az AST és ALT ≤ 5,0 × ULN elfogadható).
    • Szerum kreatinin ≤ 1,5 × ULN vagy kreatinin clearance ≥ 50 mL/perc az intézményi irányelvek szerint számolva.

12. A gyermekvállalásra képes női résztvevőknek negatív szerum terhességi tesztet kell végezniük a Vizsgálati kezelések első adagjától számított 14 napon belül.

    Megjegyzés: Egy nőt gyermekvállalásra képesnek, azaz termékenynek tekintünk a menarche után a menopauzáig, hacsak nem állandóan steril. Az állandó sterilizációs módszerek közé tartozik a hiszterectomia, a kétoldali salpingectomia és a kétoldali ovariectomia. A menopauzális állapotot úgy definiáljuk, hogy 12 hónapig nincs menstruáció alternatív orvosi ok nélkül. A menopauzális állapotnak megfelelő hormonprofilú résztvevők esetén ezt meg kell beszélni az orvosi felügyelővel.

13. A gyermekvállalásra képes női résztvevőknek és a gyermekvállalásra képes partnerrel rendelkező férfi résztvevőknek meg kell állapodniuk két, évente kevesebb mint 1%-os kudarci aránnyal rendelkező fogamzásgátló módszer használatában a szűréstől kezdve, a vizsgálat során és a Vizsgálati kezelések utolsó adagjától számított 12 hónapig.

    Megjegyzés: A megengedett fogamzásgátló módszerekért lásd a 8.4.2. szakaszt.

14. A női résztvevőknek el kell tartózkodniuk petesejt-adományozástól és szoptatástól, a férfi résztvevőknek pedig nem adományozhatnak vagy tárolhatnak spermát a szűréstől kezdve, a vizsgálat során és a Vizsgálati kezelések utolsó adagjától számított 12 hónapig.
15. A résztvevőknek elérhetőnek kell lenniük a kezelésre és a követő látogatásokra.

Specifikus bevonási kritériumok az agyi áttétekre (BMs):

1. A stabil BMs-eket olyan BMs-ekként definiálták, amelyek radiográfiásan stabilak voltak a kezelés befejezése óta ≥4 hete.
2. Kezeletlen BM azonnali lokális terápia szükségessége nélkül. A szűrési kontrasztos agyi MRI-n > 2,0 cm-es kezeletlen központi idegrendszeri (CNS) elváltozással rendelkező résztvevők esetén az orvosi felügyelővel való megbeszélés és jóváhagyás szükséges a bevonás előtt.
3. BMs-ek, amelyek progressziót mutattak a lokális CNS terápia óta, azonnali lokális terápiával történő újrakezelésre nincs klinikai indikáció.
4. A dózis első napja előtti kimosási időszakok >7 nap voltak SRS vagy gamma knife esetén, és >24 nap WBRT esetén. A szisztémás kortikoszteroidok használata BM tüneteinek kezelésére nem megengedett, ha a napi teljes dózis > 2 mg dexamethason (vagy egyenértékű). Azonban a ≤ 2 mg napi teljes dexamethason (vagy egyenértékű) krónikus stabil dózisán lévő résztvevők az orvosi felügyelővel történő megbeszélés és jóváhagyás után jogosultak lehetnek. Antikonvulzív terápiát kapó résztvevőknek stabil dózisrezsimen kell lenniük a Vizsgálati kezelés első adagjától számított ≥ 14 nappal.

Specifikus bevonási kritérium a II. fázisra: A II. fázisba bevont résztvevők legalább 50%-ának BMs-ekkel kell rendelkeznie.

Kizárási kritériumok:

1. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban, intervenciós vagy megfigyelési jellegűben, a Vizsgálat biztonsági látogatásáig.

   Megjegyzés: A retrospektív vizsgálatokban vagy adatelemzésben való részvétel megengedett.

2. Bármilyen szisztémás rákkal szembeni kezelést (beleértve a hormonális terápiát), nem CNS sugárkezelést vagy kísérleti szerzet kapott a Vizsgálati kezelések első adagjától számított ≤ 3 héten belül.

   Megjegyzés: Palliatív nem CNS sugárkezelés esetén rövidebb kimosási időszak elfogadható lehet. Ezt esetenként kell értékelni és meg kell beszélni az orvosi felügyelővel.

3. Korábbi kezelés capecitabinnel és eribulinnel.
4. Ismert vagy gyanított leptomeningealis betegség (LMD), amelyet a vizsgálóvezető dokumentált.
5. Előrehaladott, tünetes, zsigeri terjedés, amely rövid távon életveszélyes szövődmények kockázatával jár (beleértve a masszív, kontrollálatlan folyadékgyülemeket [pleuralis, pericardialis, peritonealis] vagy tüdő lymphangitist).
6. Élő oltóanyag beadása a bevonástól számított 4 héten belül.
7. Korábbi allogén csontvelő-, őssejt- vagy szervátültetés előzménye.

8. A randomizálás előtti korábbi rákkal szembeni terápiák kimosási időszakai a következők:

   • Korábbi kemoterápiás és/vagy monoklonális antitesteket, beleértve az ADC-ket tartalmazó terápiák: legfeljebb 3 hetes kimosási időszak.
   • Korábbi kis molekula célzott terápiák: ≤ 2 hetes vagy 5 felezési időre való kimosási időszak, attól függően, hogy melyik a rövidebb.
   • Endokrin terápia esetén nincs szükség kimosási időszakra.
   • Gonadotropin-felszabadító hormon agonisták esetén nincs kimosási időszak.

9. Folyamatos terápia szükségessége a protokollban felsorolt tiltott gyógyszerek bármelyikével.

   Megjegyzés: A Vizsgálati gyógyszerek mindegyikének előírási információira vonatkozóan további tiltott egyidejű gyógyszerekért tekintse meg a gyógyszerészeti információkat.

10. Ismert allergia vagy túlérzékenységi reakció bármely vizsgálati gyógyszer (IMP) vagy azok alkotóelemei iránt, beleértve az életveszélyes túlérzékenységet monoklonális antitestekre vagy a zanidatamab excipienseire.
11. Folyamatos, klinikailag jelentős toxicitás korábbi rákkal szembeni terápiákból, amely nem szűnt meg ≤ 1. fokra az Amerikai Nemzeti Rákkutató Intézet (NCI) – Közös Terminológiája a Mellékhatásokra (CTCAE) 5.0 verziója (v.5.0) szerint (kivéve a hajhullást vagy más toxicitásokat, amelyeket a vizsgálóvezető megítélése szerint nem tekintenek biztonsági kockázatnak a résztvevőre nézve).
12. Egyidejű malignitás vagy malignitás a Vizsgálatba való bevonástól számított 5 éven belül, kivéve a méhnyak carcinoma in situ-ját, a bőr bazális sejtes karcinómáját vagy laphámsejtes karcinómáját, amelyeket korábban gyógyító szándékkal kezeltek. Az alacsony recidíva kockázatúnak tekintett egyéb daganatok esetén meg kell beszélni a Szponzor orvosi felügyelőjével.
13. Nagyobb sebészi beavatkozás vagy jelentős traumás sérülés a Vizsgálati kezelés első adagjától számított 4 héten belül, vagy a nagyobb sebészeti beavatkozás igényének előrejelzése a Vizsgálati kezelés során.

14. Klinikailag jelentős szívbetegséggel rendelkezik, mint például:

    • Terápiát igénylő kamrai aritmia.
    • Kontrollálatlan hypertonia (meghatározva, hogy perzisztens szisztolés vérnyomás > 150 Hgmm és/vagy diasztolés vérnyomás > 100 Hgmm antihypertoniás gyógyszerek mellett).
    • Bármely előzménye a tünetes congestív szívelégtelenségnek (CHF), amelyet New York Heart Association (NYHA) II–IV. osztályba sorolnak, vagy bármely ≥2. fokú CHF korábbi terápiához kapcsolódóan. A korábbi kezelésből származó 1. fokú CHF-fel rendelkező résztvevők csak akkor jogosultak, ha az állapot a szűréskor teljesen megszűnt.
    • ≥2. fokú QTc-prolongáció jelenléte a szűrési elektrokardiogramon (EKG).

    • Olyan állapotok, amelyek potenciálisan gyógyszerindukálta QT-intervallum prolongációhoz vagy torsade de pointes-hez vezethetnek:

      1. Veleszületett vagy szerzett hosszú QT szindróma.
      2. Hirtelen halál családi előzménye.
      3. Korábbi gyógyszerindukálta QT-prolongáció előzménye.
      4. Jelenlegi használata olyan gyógyszereknek, amelyek ismert és elfogadott QT-prolongációhoz kapcsolódó kockázattal rendelkeznek.
    • Myocardialis infarctus vagy instabil angina pectoris a vizsgálati kezelés első adagjától számított 6 hónapon belül.
    • Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50%, amelyet echokardiográfiával (ECHO) vagy többkapus akvizíciós szkennerrel (MUGA) határoztak meg a Vizsgálati kezelések első adagjától számított 4 héten belül dokumentálva.
15. Nem fertőző intersticiális tüdőbetegség (ILD)/pneumonitis előzménye, amely szteroidokat igényelt, jelenlegi ILD/pneumonitis, vagy gyanított ILD/pneumonitis, amelyet a szűrési képalkotással nem lehet kizárni.
16. Klinikailag súlyos tüdőkárosodás egyidejű tüdőbetegségekből eredően, beleértve, de nem kizárólagosan, bármilyen alapvető tüdőbetegséget (pl. tüdőembolia a Vizsgálatba való bevonástól számított 3 hónapon belül, súlyos asztma, súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség [COPD], restriktív tüdőbetegség, pleuralis folyadékgyülem, poszt COVID-19 tüdőfibrosis stb.), és bármilyen autoimmun, kötőszöveti vagy gyulladásos rendellenességet tüdőérintettséggel (pl. reumatoid arthritis, Sjögren-szindróma, sarcoidosis stb.), vagy korábbi pneumonectomiat.
17. Perifériás neuropathia ≥ 2. fokkal rendelkezik.
18. Ismert előzménye a klinikailag jelentős vérzésnek, thrombosisnak, bélobstrukciónak vagy gastrointestinalis perforációnak a vizsgálat megkezdésétől számított 3 hónapon belül.
19. Ismert aktív fertőzés hepatitis B vírussal (HBV) vagy hepatitis C vírussal (HCV). A korábbi HBV-fertőzéssel vagy feloldódott HBV-fertőzéssel rendelkező résztvevők (meghatározva, hogy negatív hepatitis B felületi antigén [HBsAg] teszt és pozitív hepatitis B mag antitest [HBcAb] teszt van, negatív HBV DNS teszt kíséretében) jogosultak. HCV antitestre pozitív résztvevők csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció (PCR) negatív HCV RNS-re.

20. Ismert fertőzés Humán Immunhiány Vírus (HIV). I. Megjegyzés: Az antiretrovirális terápián (ART) lévő, jól kontrollált HIV-fertőzéssel/betegséggel rendelkező résztvevők megengedettek.

    II. Az ART-on lévő résztvevőknek CD4+ T-sejt számuknak ≥ 350 sejt/mm³-nek kell lennie a szűrés időpontjában.

    III. Az ART-on lévő résztvevőknek el kell érniük és fenntartaniuk a virológiai szuppressziót, amelyet megerősített HIV RNS szintként definiálnak, amely a helyileg elérhető tesztelési módszer alsó határa alatt van (a detektálási határ alatt) a szűrés időpontjában és legalább 12 héttel a szűrés előtt.

    IV. Az ART-on lévő résztvevőknek stabil rezsimen kell lenniük, gyógyszerek vagy dózismódosítás változtatása nélkül, legalább 4 héttel a Vizsgálatba való belépés előtt.

    V. Az ART rezsim kombinációja nem tartalmazhat olyan gyógyszereket, amelyek interferálhatnak a Vizsgálati kezelésekkel.

21. Egyéb szisztémás kontrollálatlan fertőzés a bevonás időpontjában.
22. Ismert dihidropiridin dehidrogenáz hiány (DPD). Ezt a capecitabin kezelése előtt ellenőrizni kell az aktuális irányelvek szerint.
23. Tabletta lenyelésére való képtelenség vagy jelentős gastrointestinalis betegség, amely megakadályozná a gyógyszerek megfelelő orális felszívódását.
24. Bármely más súlyos orvosi állapot és/vagy eltérés a klinikai laboratóriumi tesztekben, amely a Vizsgálóvezető megítélése szerint kizárja a résztvevő biztonságos részvételét és a Vizsgálat befejezését.

Specifikus kizárási kritérium a II. fázisra

• Korábbi kezelés HER2 tirozin-kináz gátlókkal (TKIs).