未治療の骨髄線維症と低血球数を有する患者におけるモメロチニブとルキソリチニブの比較 (APEX-MF)

登録ステップ1：無作為化

参加基準：

• 参加者は、治療医による2022年WHO分類に基づく原発性骨髄線維症（PMF）、真性多血症（PV）後骨髄線維症、または本態性血小板血症（ET）後骨髄線維症の確定診断を持ち、かつ4年以内の骨髄生検で確認されていること。
• 参加者は、ステップ1登録の14日前以内にMRIで測定した脾臓容積が≥450 cm3であること。MRIの医学的禁忌がある場合、またはMRIが利用できない場合はCTスキャンでも可。
• 参加者は、骨髄線維症の動的国際予後スコアリングシステム（DIPSS）によるリスクカテゴリーがIntermediate-1、Intermediate-2、またはHighであること。
• 参加者は、ステップ1登録の28日以内の末梢血中の芽球が＜10%であること。ステップ1登録の28日前以内に行われた骨髄生検でも芽球が＜10%である必要がある。
• 参加者は、ステップ1登録の14日前までに、ヒドロキシ尿素、ペグインターフェロンアルファ-2a、ロペグインターフェロンアルファ-2b、アナグレリド、またはブスルファンを含む骨髄線維症治療に使用されたすべての薬剤を中止していること。
• 参加者は、登録時に年齢が≥18歳であること。
• 参加者は、Zubrod/ECOG Performance Statusが0-2であること。
• 参加者は、ステップ1登録の28日以内に完全な病歴と身体検査を受けていること。
• 参加者は、ステップ1登録の28日以内に血液学的パラメーターを満たしていること。
• 参加者は、以下のCockcroft-Gault式を用いて計算したクレアチニンクリアランスが≥30 mL/minであること。この検体は、ステップ1登録の28日以内に採取・処理されている必要がある。クレアチニンクリアランスの計算式については、CRA Workbenchのツール（https://txwb.crab.org/TXWB/Tools.aspx）を参照。
• 参加者は、経口投与薬を服用でき、経口レジメンに従えること。
• ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染歴のある参加者は、ステップ1登録時に有効な抗レトロウイルス療法を受けており、かつステップ1登録の6か月以内に得られた最新の検査結果で検出限界未満のウイルス量であること。
• 慢性B型肝炎ウイルス（HBV）感染歴のある参加者は、適応があれば、ステップ1登録の6か月以内に得られた最新の検査結果で、抑制療法下で検出限界未満のHBVウイルス量であること。
• C型肝炎ウイルス（HCV）感染歴のある参加者は、治療を受け治癒していること。現在HCV感染症の治療を受けている参加者は、適応があれば、ステップ1登録の6か月以内に得られた最新の検査結果で検出限界未満のHCVウイルス量であること。
• 参加者は、検体バンキングに参加する機会を提供されること。
• 英語またはスペイン語でPROおよびQOL質問票を完了できる参加者は、患者報告アウトカムおよび生活の質質問票への参加に同意すること。
• 参加者またはその法的に認められた代理人は、本研究の研究的性質について説明を受け、施設および連邦のガイドラインに従ってインフォームドコンセントに署名し同意を与えること。意思決定能力が低下している参加者については、適用される連邦、地方、およびWCG IRB規制に従い、法的に認められた代理人が研究参加者に代わってインフォームドコンセントに署名し同意を与えることができる。

除外基準：

• 参加者は、ステップ1登録の14日前までに、ヒドロキシ尿素、ペグインターフェロンアルファ-2a、ロペグインターフェロンアルファ-2b、アナグレリド、またはブスルファンを含む骨髄線維症治療に使用されたすべての薬剤を中止していること。
• 参加者は、造血幹細胞移植（HSCT）の適格と見なされてはならず、または骨髄線維症に対する過去のHSCT歴があってはならない。
• 参加者は、過去にJAKまたはACVR1阻害剤治療を受けていないこと。
• 参加者は、ステップ1登録の14日前以内に研究的治療を受けていないこと。
• 参加者は、過去に脾摘術を受けていないこと。
• 参加者は、ステップ1登録の90日前以内に脾臓照射を受けていないこと。
• 参加者は、骨髄線維症に対して過去に化学療法（例：低メチル化剤、低メチル化剤＋ベネトクラックス）を受けていないこと。
• 参加者は、ステップ1登録の21日前以内に大手術を受けていないこと。
• 参加者は、ステップ1登録の14日前以内に生ワクチンを受けていないこと。
• 参加者は、2度以上の末梢神経障害がないこと。
• 参加者は、臨床的に有意な心疾患（ニューヨーク心臓協会クラスIIIまたはIV）、症状のあるうっ血性心不全、または不安定狭心症がないこと。心疾患の既知の病歴または現在の症状がある、または心毒性薬剤による治療歴がある参加者は、ニューヨーク心臓協会機能分類を用いた心機能の臨床リスク評価を受けている必要がある。
• 参加者は、研究薬の吸収を著しく変化させる可能性のある胃腸（GI）機能障害またはGI疾患（例：潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、または小腸切除）がないこと。
• 参加者は、ステップ1登録の90日前以内に脳卒中、可逆性虚血性神経障害、または一過性脳虚血発作の病歴がないこと。
• 参加者は、自然経過または治療（治療医の意見において）が研究レジメンの安全性または有効性評価に干渉する可能性がある、過去または併存する悪性腫瘍がないこと。治癒的に治療された基底細胞または有棘細胞皮膚癌、表在性膀胱癌、上皮内頸癌、および/または上皮内乳癌の参加者は登録可能。
• 参加者は、地元の研究者が判断する、制御不能な全身性真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染症（適切な抗生物質またはその他の治療にもかかわらず、感染症に関連する持続的な兆候/症状があり改善がないと定義される）がないこと。
• 参加者は、妊娠中または授乳中でないこと（授乳には、乳房からの直接授乳、手絞り、または搾乳による乳児への母乳の供給を含む）。生殖可能な個人は、同意プロセスの一部として詳細が提供される有効な避妊方法の使用に同意している必要がある。過去12か月連続で月経があった、または精子を含む可能性のある精液を持つ人は「生殖可能」と見なされる。「有効な避妊」には、日常的な避妊方法に加え、妊娠につながる可能性のある性行為の回避、および妊娠予防を目的とした（または妊娠予防の副作用を持つ）手術（子宮摘出術、両側卵巣摘出術、両側卵管結紮/閉塞、および精液中に精子がないことを示す検査を伴う精管切除術）を含む。

登録ステップ2：全参加者対象の24週評価後のオプションクロスオーバー

参加基準：

• 参加者は、登録ステップ1で以下の基準の1つ以上を満たしていること：

  1. 初期治療（モメロチニブまたはルキソリチニブ）に対する反応として、ベースラインMRI（またはCT）からの脾臓容積減少＜10%、またはベースラインMRI（またはCT）からの脾臓容積増加（任意の容積）が24週時点であること。
  2. ステップ2登録前の16週以降に開始する任意の連続8週間期間中に≥3単位の赤血球輸血、またはステップ2登録前の16週以降に開始する任意の連続8週間期間中に少なくとも1週間間隔をあけた2回の連続測定でヘモグロビン＜8 g/dLであること。
  3. 治療医が判断する、初期治療（モメロチニブまたはルキソリチニブ）に起因する許容できない毒性（治療医が臨床的に有意と判断する場合は3度未満も含む）が3度以上であること。
  4. 血球減少症または不耐性により、1日総ルキソリチニブ投与量を≥20 mg維持できない（モメロチニブへのクロスオーバーのみ）。
• 参加者は、治療担当研究者の見解において、クロスオーバー薬（モメロチニブまたはルキソリチニブ）を安全に受けられること。
• 参加者は、ステップ2登録の14日以内に適切な臓器および骨髄機能を持っていること。
• 参加者は、以下のCockcroft-Gault式を用いて計算したクレアチニンクリアランスが≥30 mL/minであること。この検体は、ステップ2登録の14日以内に採取・処理されている必要がある。クレアチニンクリアランスの計算式については、CRA Workbenchのツール（https://txwb.crab.org/TXWB/Tools.aspx）を参照。