Sammenligning af Momelotinib og Ruxolitinib hos personer med ubehandlet myelofibrose og lave blodcelletal (APEX-MF)

Registrerings Trin 1: Randomisering

Inklusionskriterier:

• Deltagere skal have en bekræftet diagnose af primær myelofibrose (PMF), post-polycythemia vera (PV) MF eller post-essentiel trombocytæmi (ET) MF vurderet af den behandlende læge i henhold til WHO-klassifikationen fra 2022 og bekræftet ved en knoglemarvsbiopsi inden for de sidste fire år.
• Deltagere skal have en milt, der måler ≥ 450 cm³ ved MR-scanning inden for 14 dage før registrering på Trin 1. For deltagere med en medicinsk kontraindikation for MR eller hvis MR ikke er tilgængelig, kan en CT-scanning udføres.
• Deltagere skal have en DIPSS-risikokategori på Intermediate-1, Intermediate-2 eller High i henhold til Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) for MF.
• Deltagere skal have blaster <10% i perifert blod inden for 28 dage efter registrering på Trin 1. Hvis knoglemarvsbiopsi udførtes inden for 28 dage før registrering på Trin 1, skal blaster også være <10%.
• Deltagere skal have afbrudt al medicin brugt til behandling af MF, herunder hydroxyurea, peginterferon alfa-2a, ropeginterferon alfa-2b, anagrelid eller busulfan ≥ 14 dage før registrering på Trin 1.
• Deltagere skal være ≥ 18 år på registreringstidspunktet.
• Deltagere skal have en Zubrod/ECOG Performance Status på 0-2.
• Deltagere skal have en fuldstændig medicinsk historie og fysisk undersøgelse inden for 28 dage før registrering på Trin 1.
• Deltagere skal opfylde hematologiske parametre inden for 28 dage før registrering på Trin 1.
• Deltagere skal have en beregnet kreatininclearance ≥ 30 mL/min ved brug af følgende Cockcroft-Gault-formel. Denne prøve skal være taget og behandlet inden for 28 dage før registrering på Trin 1. For kreatininclearance-formlen se værktøjerne på CRA Workbench https://txwb.crab.org/TXWB/Tools.aspx.
• Deltagere skal være i stand til at tage oralt administreret medicin og overholde den orale behandling.
• Deltagere med en historie for human immundefektvirus (HIV)-infektion skal være på effektiv antiretroviral terapi ved registrering på Trin 1 og have udetekterbar viralbelastning på de seneste testresultater opnået inden for 6 måneder før registrering på Trin 1.
• Deltagere med en historie for kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal have udetekterbar HBV-viralbelastning under undertrykkende terapi på de seneste testresultater opnået inden for 6 måneder før registrering på Trin 1, hvis angivet.
• Deltagere med en historie for hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. Deltagere, der i øjeblikket behandles for HCV-infektion, skal have udetekterbar HCV-viralbelastning på de seneste testresultater opnået inden for 6 måneder før registrering på Trin 1, hvis angivet.
• Deltagere skal tilbydes muligheden for at deltage i prøveopbevaring.
• Deltagere, der kan udfylde PRO- og livskvalitetsspørgeskemaer på engelsk eller spansk, skal acceptere at deltage i patientrapporterede resultater og livskvalitetsspørgeskemaer.
• Deltagere eller deres lovligt autoriserede repræsentant skal informeres om denne undersøgelses forsøgsmæssige karakter og skal underskrive og give informeret samtykke i overensstemmelse med institutionelle og føderale retningslinjer. For deltagere med nedsat beslutningsevne kan lovligt autoriserede repræsentanter underskrive og give informeret samtykke på vegne af undersøgelsesdeltagere i overensstemmelse med gældende føderale, lokale og WCG IRB-forskrifter.

Eksklusionskriterier:

• Deltagere skal have afbrudt al medicin brugt til behandling af MF, herunder hydroxyurea, peginterferon alfa-2a, ropeginterferon alfa-2b, anagrelid eller busulfan ≥ 14 dage før registrering på Trin 1.
• Deltagere må ikke betragtes som egnede til hematopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) eller have tidligere HSCT for MF.
• Deltagere må ikke have modtaget tidligere JAK- eller ACVR1-hæmmerbehandling.
• Deltagere må ikke have modtaget forsøgsterapi inden for 14 dage før registrering på Trin 1.
• Deltagere må ikke have haft en tidligere splenektomi.
• Deltagere må ikke have haft miltbestråling inden for 90 dage før registrering på Trin 1.
• Deltagere må ikke have modtaget tidligere kemoterapi for deres MF (f.eks. hypomethyleringsmiddel, hypomethyleringsmiddel + venetoclax).
• Deltagere må ikke have haft større kirurgi inden for 21 dage før registrering på Trin 1.
• Deltagere må ikke have modtaget en levende vaccine inden for 14 dage før registrering på Trin 1.
• Deltagere må ikke have perifer neuropati af grad 2 eller højere.
• Deltagere må ikke have klinisk signifikant hjertesygdom (New York Heart Association Klasse III eller IV); symptomatisk kongestivt hjertesvigt; eller ustabil angina pectoris. Deltagere med kendt historie eller nuværende symptomer på hjertesygdom eller historie for behandling med kardiotoksiske stoffer skal have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved brug af New York Heart Association Functional Classification.
• Deltagere må ikke have nedsat gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af undersøgelsesmedicinen signifikant (f.eks. ulcerative sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion).
• Deltagere må ikke have haft slagtilfælde, reversibel iskæmisk neurologisk deficit eller transient iskæmisk anfald inden for 90 dage før registrering på Trin 1.
• Deltagere må ikke have en tidligere eller samtidig kræftsygdom, hvis naturlige forløb eller behandling (efter den behandlende læges vurdering) har potentiale til at forstyrre vurderingen af sikkerhed eller effekt af det forsøgsmæssige regime. Deltagere med kurativt behandlet basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft, in situ livmoderhalskræft og/eller in situ brystkræft kan inkluderes.
• Deltagere må ikke have ukontrolleret systemisk svampe-, bakterie-, virus- eller anden infektion (defineret som vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen og uden forbedring på trods af passende antibiotika eller anden behandling) som vurderet af den lokale undersøger.
• Deltagere må ikke være gravide eller ammende (ammende inkluderer brystmælk fodret til et spædbarn på enhver måde, herunder fra brystet, mælk udtrykt manuelt eller pumpet). Personer med reproduktiv potentiale skal have accepteret at bruge en effektiv præventionsmetode med detaljer angivet som en del af samtykkeprocessen. En person, der har haft menstruation når som helst i de foregående 12 på hinanden følgende måneder, eller som har sæd, der sandsynligvis indeholder sædceller, betragtes som at have "reproduktivt potentiale". Udover rutinemæssige præventionsmetoder inkluderer "effektiv prævention" også afholdenhed fra seksuel aktivitet, der kan resultere i graviditet, og kirurgi beregnet til at forhindre graviditet (eller med en bivirkning af graviditetsforebyggelse), herunder hysterektomi, bilateral oophorektomi, bilateral tubal ligation/okklusion og vasektomi med test, der viser ingen sædceller i sæden.

Registrerings Trin 2: Valgfri Crossover for Alle Deltagere efter Uge 24-vurdering

Inklusionskriterier:

• Deltagere skal have opfyldt et eller flere af følgende kriterier på Registrerings Trin 1:

  1. Miltvolumenreduktion <10% eller miltvolumenstigning af ethvert volumen fra baseline MR (eller CT) som respons på initial behandling (momelotinib eller ruxolitinib) fra baseline MR (eller CT) ved uge 24.
  2. ≥ 3 enheder af RBC-transfusioner i enhver rullende 8-ugers periode startende på eller efter uge 16 forud for registrering på Trin 2 ELLER hemoglobin < 8 g/dL på to på hinanden følgende målinger mindst 1 uge fra hinanden i enhver rullende 8-ugers periode startende på eller efter uge 16 forud for registrering på Trin 2.
  3. Uacceptabel toksicitet tilskrevet initial behandling (momelotinib eller ruxolitinib) af grad ≥ 3 (eller grad < 3 hvis vurderet klinisk signifikant af behandlende læge) som vurderet af behandlende læge.
  4. Ikke i stand til at opretholde total daglig ruxolitinib-dosis ≥ 20 mg på grund af cytopenier eller intolerance (crossover til momelotinib kun).
• Deltagere skal efter den behandlende undersøgers mening kunne modtage crossover-medicinen (enten momelotinib eller ruxolitinib) sikkert.
• Deltagere skal have tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion inden for 14 dage før registrering på Trin 2.
• Deltagere skal have en beregnet kreatininclearance ≥ 30 mL/min ved brug af følgende Cockcroft-Gault-formel. Denne prøve skal være taget og behandlet inden for 14 dage før registrering på Trin 2. For kreatininclearance-formlen se værktøjerne på CRA Workbench https://txwb.crab.org/TXWB/Tools.aspx.