Vergleich von Momelotinib und Ruxolitinib bei Personen mit unbehandelter Myelofibrose und niedrigen Blutwerten (APEX-MF)

Registrierungsschritt 1: Randomisierung

Einschlusskriterien:

• Teilnehmer müssen eine bestätigte Diagnose von primärer Myelofibrose (PMF), Post-Polycythaemia vera (PV) MF oder Post-essentieller Thrombozythämie (ET) MF haben, die vom behandelnden Arzt gemäß der WHO-Klassifikation von 2022 beurteilt und durch eine Knochenmarkbiopsie innerhalb von vier Jahren bestätigt wurde.
• Teilnehmer müssen eine Milz mit einem Volumen von ≥ 450 cm³ in der MRT innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung in Schritt 1 aufweisen. Für Teilnehmer mit einer medizinischen Kontraindikation für MRT oder wenn MRT nicht verfügbar ist, kann eine CT-Untersuchung durchgeführt werden.
• Teilnehmer müssen eine DIPSS-Risikokategorie von Intermediate-1, Intermediate-2 oder High gemäß dem Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) für MF aufweisen.
• Teilnehmer müssen Blasten <10% im peripheren Blut innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung in Schritt 1 haben. Wenn eine Knochenmarkbiopsie innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung in Schritt 1 durchgeführt wurde, müssen die Blasten ebenfalls <10% betragen.
• Teilnehmer müssen alle Medikamente zur Behandlung von MF, einschließlich Hydroxyurea, Peginterferon alfa-2a, Ropeginterferon alfa-2b, Anagrelid oder Busulfan, ≥ 14 Tage vor der Registrierung in Schritt 1 abgesetzt haben.
• Teilnehmer müssen zum Zeitpunkt der Registrierung ≥ 18 Jahre alt sein.
• Teilnehmer müssen einen Zubrod/ECOG-Leistungsstatus von 0-2 haben.
• Teilnehmer müssen eine vollständige Anamnese und körperliche Untersuchung innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung in Schritt 1 haben.
• Teilnehmer müssen die hämatologischen Parameter innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung in Schritt 1 erfüllen.
• Teilnehmer müssen eine berechnete Kreatinin-Clearance von ≥ 30 mL/min unter Verwendung der folgenden Cockcroft-Gault-Formel aufweisen. Diese Probe muss innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung in Schritt 1 entnommen und verarbeitet worden sein. Für die Kreatinin-Clearance-Formel siehe die Tools auf der CRA Workbench https://txwb.crab.org/TXWB/Tools.aspx.
• Teilnehmer müssen in der Lage sein, oral verabreichte Medikamente einzunehmen und sich an das orale Regime zu halten.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer HIV-Infektion müssen bei der Registrierung in Schritt 1 eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und einen nicht nachweisbaren Virustest bei den neuesten Testergebnissen haben, die innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung in Schritt 1 erhalten wurden.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion müssen einen nicht nachweisbaren HBV-Virustest bei der neuesten Testergebnissen haben, die innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung in Schritt 1 erhalten wurden, während sie eine suppressive Therapie erhalten, falls angezeigt.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion müssen behandelt und geheilt worden sein. Teilnehmer, die derzeit wegen einer HCV-Infektion behandelt werden, müssen einen nicht nachweisbaren HCV-Virustest bei den neuesten Testergebnissen haben, die innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung in Schritt 1 erhalten wurden, falls angezeigt.
• Teilnehmern muss die Möglichkeit zur Teilnahme an der Probenbank angeboten werden.
• Teilnehmer, die PRO- und QOL-Fragebögen in Englisch oder Spanisch ausfüllen können, müssen der Teilnahme an den patientenberichteten Ergebnissen und Lebensqualitätsfragebögen zustimmen.
• Teilnehmer oder deren gesetzliche Vertreter müssen über den Forschungscharakter dieser Studie informiert werden und müssen eine informierte Einwilligung gemäß institutionellen und bundesweiten Richtlinien unterschreiben und geben. Für Teilnehmer mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit dürfen gesetzliche Vertreter gemäß den geltenden bundesweiten, lokalen und WCG IRB-Vorschriften im Namen der Studienteilnehmer eine informierte Einwilligung unterschreiben und geben.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer müssen alle Medikamente zur Behandlung von MF, einschließlich Hydroxyurea, Peginterferon alfa-2a, Ropeginterferon alfa-2b, Anagrelid oder Busulfan, ≥ 14 Tage vor der Registrierung in Schritt 1 abgesetzt haben.
• Teilnehmer dürfen nicht für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) in Frage kommen oder eine frühere HSCT für MF haben.
• Teilnehmer dürfen keine frühere JAK- oder ACVR1-Inhibitor-Behandlung erhalten haben.
• Teilnehmer dürfen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung in Schritt 1 keine experimentelle Therapie erhalten haben.
• Teilnehmer dürfen keine frühere Splenektomie haben.
• Teilnehmer dürfen innerhalb von 90 Tagen vor der Registrierung in Schritt 1 keine Milzbestrahlung erhalten haben.
• Teilnehmer dürfen keine frühere Chemotherapie für ihre MF erhalten haben (z.B. hypomethylierendes Mittel, hypomethylierendes Mittel + Venetoclax).
• Teilnehmer dürfen innerhalb von 21 Tagen vor der Registrierung in Schritt 1 keinen größeren chirurgischen Eingriff haben.
• Teilnehmer dürfen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung in Schritt 1 keinen Lebendimpfstoff erhalten haben.
• Teilnehmer dürfen keine periphere Neuropathie vom Grad 2 oder höher haben.
• Teilnehmer dürfen keine klinisch signifikante Herzerkrankung (New York Heart Association Klasse III oder IV) haben; symptomatische kongestive Herzinsuffizienz; oder instabile Angina pectoris. Teilnehmer mit bekannter Vorgeschichte oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder Vorgeschichte einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln müssen eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion unter Verwendung der New York Heart Association Functional Classification haben.
• Teilnehmer dürfen keine Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung haben, die die Absorption der Studienmedikamente signifikant verändern könnte (z.B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
• Teilnehmer dürfen innerhalb von 90 Tagen vor der Registrierung in Schritt 1 keine Vorgeschichte von Schlaganfall, reversibler ischämischer neurologischer Störung oder transitorischer ischämischer Attacke haben.
• Teilnehmer dürfen kein früheres oder gleichzeitiges Malignom haben, dessen natürlicher Verlauf oder Behandlung (nach Meinung des behandelnden Arztes) das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Forschungsregimes zu beeinträchtigen. Teilnehmer mit kurativ behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs, in-situ-Zervixkarzinom und/oder in-situ-Brustkrebs können eingeschlossen werden.
• Teilnehmer dürfen keine unkontrollierte systemische Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektion haben (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion und ohne Besserung trotz angemessener Antibiotika oder anderer Behandlung), wie vom lokalen Prüfer bestimmt.
• Teilnehmer dürfen nicht schwanger sein oder stillen (Stillen umfasst Muttermilch, die einem Säugling auf irgendeine Weise verabreicht wird, einschließlich direkt aus der Brust, von Hand ausgedrückter Milch oder abgepumpter Milch). Personen mit Fortpflanzungspotenzial müssen der Verwendung einer wirksamen Verhütungsmethode zugestimmt haben, wobei Einzelheiten als Teil des Einwilligungsprozesses bereitgestellt werden. Eine Person, die in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten irgendwann Menstruation hatte oder deren Samen wahrscheinlich Spermien enthält, gilt als "fortpflanzungsfähig". Neben routinemäßigen Verhütungsmethoden umfasst "wirksame Verhütung" auch den Verzicht auf sexuelle Aktivitäten, die zu einer Schwangerschaft führen könnten, und chirurgische Eingriffe zur Verhinderung einer Schwangerschaft (oder mit einer Nebenwirkung der Schwangerschaftsverhütung), einschließlich Hysterektomie, beidseitiger Ovarektomie, beidseitiger Tubenligatur/-okklusion und Vasektomie mit Testung, die keine Spermien im Samen zeigt.

Registrierungsschritt 2: Optionale Crossover für alle Teilnehmer nach der Bewertung in Woche 24

Einschlusskriterien:

• Teilnehmer müssen bei der Registrierung in Schritt 1 eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllt haben:

  1. Milzvolumenabnahme <10% oder Milzvolumenzunahme jeglichen Volumens von der Basis-MRT (oder CT) in Reaktion auf die Erstbehandlung (Momelotinib oder Ruxolitinib) von der Basis-MRT (oder CT) in Woche 24.
  2. ≥ 3 Einheiten RBC-Transfusionen während eines beliebigen rollierenden 8-Wochen-Zeitraums, beginnend bei oder nach Woche 16 vor der Registrierung in Schritt 2 ODER Hämoglobin < 8 g/dL bei zwei aufeinanderfolgenden Messungen im Abstand von mindestens 1 Woche während eines beliebigen rollierenden 8-Wochen-Zeitraums, beginnend bei oder nach Woche 16 vor der Registrierung in Schritt 2.
  3. Unannehmbare Toxizitäten, die der Erstbehandlung (Momelotinib oder Ruxolitinib) zugeschrieben werden, vom Grad ≥ 3 (oder Grad < 3, wenn vom behandelnden Arzt als klinisch signifikant bestimmt), wie vom behandelnden Arzt bestimmt.
  4. Unfähigkeit, die tägliche Gesamtdosis von Ruxolitinib ≥ 20 mg aufgrund von Zytopenien oder Unverträglichkeit aufrechtzuerhalten (Crossover nur zu Momelotinib).
• Teilnehmer müssen nach Meinung des behandelnden Prüfers sicher das Crossover-Medikament (entweder Momelotinib oder Ruxolitinib) erhalten können.
• Teilnehmer müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung in Schritt 2 eine ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion haben.
• Teilnehmer müssen eine berechnete Kreatinin-Clearance von ≥ 30 mL/min unter Verwendung der folgenden Cockcroft-Gault-Formel aufweisen. Diese Probe muss innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung in Schritt 2 entnommen und verarbeitet worden sein. Für die Kreatinin-Clearance-Formel siehe die Tools auf der CRA Workbench https://txwb.crab.org/TXWB/Tools.aspx.