Сравнение момелотиниба и руксолитиниба у пациентов с нелеченым миелофиброзом и низкими показателями клеток крови (APEX-MF)

Шаг 1 регистрации: Рандомизация

Критерии включения:

• Участники должны иметь подтвержденный диагноз первичного миелофиброза (ПМФ), пост-полицитемического (ПВ) МФ или пост-эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ) МФ по оценке лечащего врача в соответствии с классификацией ВОЗ 2022 года и подтвержденный биопсией костного мозга в течение четырех лет.
• Участники должны иметь селезенку размером ≥ 450 см³ по данным МРТ в течение 14 дней до регистрации на Шаге 1. Для участников с медицинскими противопоказаниями к МРТ или если МРТ недоступна, может быть выполнена КТ.
• Участники должны иметь категорию риска DIPSS Intermediate-1, Intermediate-2 или High по Динамической международной прогностической системе оценки (DIPSS) для МФ.
• Участники должны иметь бласты <10% в периферической крови в течение 28 дней после регистрации на Шаге 1. Если биопсия костного мозга выполнена в течение 28 дней до регистрации на Шаге 1, бласты также должны быть <10%.
• Участники должны прекратить прием всех препаратов, используемых для лечения МФ, включая гидроксимочевину, пегинтерферон альфа-2a, ропегинтерферон альфа-2b, анагрелид или бусульфан, ≥ 14 дней до регистрации на Шаге 1.
• Участники должны быть ≥ 18 лет на момент регистрации.
• Участники должны иметь статус работоспособности по Зуброду/ECOG 0-2.
• Участники должны иметь полный медицинский анамнез и физикальное обследование в течение 28 дней до регистрации на Шаге 1.
• Участники должны соответствовать гематологическим параметрам в течение 28 дней до регистрации на Шаге 1.
• Участники должны иметь рассчитанную клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин с использованием формулы Кокрофта-Голта. Этот образец должен быть взят и обработан в течение 28 дней до регистрации на Шаге 1. Формулу клиренса креатинина см. в инструментах на CRA Workbench https://txwb.crab.org/TXWB/Tools.aspx.
• Участники должны быть способны принимать пероральные препараты и соблюдать пероральный режим.
• Участники с историей ВИЧ-инфекции должны получать эффективную антиретровирусную терапию на момент регистрации на Шаге 1 и иметь неопределяемую вирусную нагрузку по результатам последнего теста, полученного в течение 6 месяцев до регистрации на Шаге 1.
• Участники с историей хронической инфекции вируса гепатита B (HBV) должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку HBV при супрессивной терапии по результатам последнего теста, полученного в течение 6 месяцев до регистрации на Шаге 1, если показано.
• Участники с историей инфекции вируса гепатита C (HCV) должны быть пролечены и излечены. Участники, в настоящее время получающие лечение от инфекции HCV, должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку HCV по результатам последнего теста, полученного в течение 6 месяцев до регистрации на Шаге 1, если показано.
• Участникам должна быть предоставлена возможность участия в банке образцов.
• Участники, которые могут заполнять опросники PRO и QOL на английском или испанском языках, должны согласиться участвовать в опросниках по оценке пациентом исходов и качеству жизни.
• Участники или их законные представители должны быть проинформированы об исследовательском характере данного исследования и должны подписать и дать информированное согласие в соответствии с институциональными и федеральными руководствами. Для участников с нарушенными способностями к принятию решений законные представители могут подписать и дать информированное согласие от имени участников исследования в соответствии с применимыми федеральными, местными и правилами WCG IRB.

Критерии исключения:

• Участники должны прекратить прием всех препаратов, используемых для лечения МФ, включая гидроксимочевину, пегинтерферон альфа-2a, ропегинтерферон альфа-2b, анагрелид или бусульфан, ≥ 14 дней до регистрации на Шаге 1.
• Участники не должны считаться подходящими для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) или иметь предшествующую ТГСК по поводу МФ.
• Участники не должны получать предшествующее лечение ингибиторами JAK или ACVR1.
• Участники не должны получать исследуемую терапию в течение 14 дней до регистрации на Шаге 1.
• Участники не должны иметь предшествующей спленэктомии.
• Участники не должны иметь облучения селезенки в течение 90 дней до регистрации на Шаге 1.
• Участники не должны получать предшествующую химиотерапию по поводу МФ (например, гипометилирующий агент, гипометилирующий агент + венетоклакс).
• Участники не должны иметь крупных хирургических вмешательств в течение 21 дня до регистрации на Шаге 1.
• Участники не должны получать живую вакцину в течение 14 дней до регистрации на Шаге 1.
• Участники не должны иметь периферическую нейропатию 2 степени или выше.
• Участники не должны иметь клинически значимого сердечного заболевания (III или IV класс по NYHA); симптоматическую застойную сердечную недостаточность; или нестабильную стенокардию. Участники с известной историей или текущими симптомами сердечного заболевания или историей лечения кардиотоксичными агентами должны иметь клиническую оценку риска функции сердца с использованием функциональной классификации NYHA.
• Участники не должны иметь нарушения функции ЖКТ или заболевания ЖКТ, которые могут существенно изменить всасывание исследуемых препаратов (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки).
• Участники не должны иметь истории инсульта, обратимого ишемического неврологического дефицита или транзиторной ишемической атаки в течение 90 дней до регистрации на Шаге 1.
• Участники не должны иметь предшествующего или сопутствующего злокачественного новообразования, естественное течение или лечение которого (по мнению лечащего врача) может повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима. Участники с радикально пролеченным базальноклеточным или плоскоклеточным раком кожи, поверхностным раком мочевого пузыря, раком шейки матки in situ и/или раком молочной железы in situ могут быть включены.
• Участники не должны иметь неконтролируемой системной грибковой, бактериальной, вирусной или другой инфекции (определяемой как наличие продолжающихся признаков/симптомов, связанных с инфекцией, и без улучшения, несмотря на соответствующие антибиотики или другое лечение) по определению локального исследователя.
• Участники не должны быть беременными или кормящими (кормление включает грудное молоко, скармливаемое младенцу любым способом, включая кормление грудью, сцеживание вручную или с помощью молокоотсоса). Лица репродуктивного потенциала должны согласиться использовать эффективный метод контрацепции с деталями, предоставленными в рамках процесса согласия. Человек, у которого были менструации в течение любых 12 последовательных месяцев, предшествующих регистрации, или у которого сперма, вероятно, содержит сперматозоиды, считается имеющим "репродуктивный потенциал". В дополнение к рутинным методам контрацепции, "эффективная контрацепция" также включает воздержание от половой активности, которая может привести к беременности, и хирургические вмешательства, направленные на предотвращение беременности (или имеющие побочный эффект предотвращения беременности), включая гистерэктомию, двустороннюю овариэктомию, двустороннюю перевязку/окклюзию маточных труб и вазэктомию с тестированием, показывающим отсутствие сперматозоидов в сперме.

Шаг 2 регистрации: Опциональный кроссовер для всех участников после оценки на 24 неделе

Критерии включения:

• Участники должны соответствовать одному или нескольким из следующих критериев на Шаге 1 регистрации:

  1. Уменьшение объема селезенки <10% или увеличение объема селезенки любого объема от исходного уровня по МРТ (или КТ) в ответ на начальное лечение (момелотиниб или руксолитиниб) от исходного уровня по МРТ (или КТ) на 24 неделе.
  2. ≥ 3 единиц трансфузий эритроцитов в течение любого скользящего 8-недельного периода, начиная с 16 недели или после нее, предшествующего регистрации на Шаге 2, ИЛИ гемоглобин < 8 г/дл при двух последовательных измерениях с интервалом не менее 1 недели в течение любого скользящего 8-недельного периода, начиная с 16 недели или после нее, предшествующего регистрации на Шаге 2.
  3. Неприемлемые токсичности, связанные с начальным лечением (момелотиниб или руксолитиниб), степени ≥ 3 (или степени < 3, если определено клинически значимым лечащим врачом) по определению лечащего врача.
  4. Невозможность поддерживать общую суточную дозу руксолитиниба ≥ 20 мг из-за цитопений или непереносимости (кроссовер только на момелотиниб).
• Участники должны быть способны безопасно получать кроссоверный препарат (либо момелотиниб, либо руксолитиниб) по мнению лечащего исследователя.
• Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга в течение 14 дней до регистрации на Шаге 2.
• Участники должны иметь рассчитанную клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин с использованием формулы Кокрофта-Голта. Этот образец должен быть взят и обработан в течение 14 дней до регистрации на Шаге 2. Формулу клиренса креатинина см. в инструментах на CRA Workbench https://txwb.crab.org/TXWB/Tools.aspx.