Vergelijking van Momelotinib en Ruxolitinib bij Personen met Onbehandelde Myelofibrose en Lage Bloedcelwaarden (APEX-MF)

Registratiestap 1: Randomisatie

Insluitingscriteria:

• Deelnemers moeten een bevestigde diagnose hebben van primaire myelofibrose (PMF), post-polycythaemia vera (PV) MF of post-essentiële trombocytemie (ET) MF zoals beoordeeld door de behandelend arts volgens de WHO-classificatie van 2022, en bevestigd door een beenmergbiopsie binnen vier jaar.
• Deelnemers moeten een milt hebben van ≥ 450 cm3 gemeten met MRI binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie in stap 1. Voor deelnemers met een medische contra-indicatie voor MRI of als MRI niet beschikbaar is, kan een CT-scan worden uitgevoerd.
• Deelnemers moeten een DIPSS-risicocategorie hebben van Intermediate-1, Intermediate-2 of High volgens het Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) voor MF.
• Deelnemers moeten <10% blasten in perifeer bloed hebben binnen 28 dagen na registratie in stap 1. Als een beenmergbiopsie is uitgevoerd binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie in stap 1, moeten de blasten ook <10% zijn.
• Deelnemers moeten alle geneesmiddelen die worden gebruikt om MF te behandelen, waaronder hydroxyureum, peginterferon alfa-2a, ropeginterferon alfa-2b, anagrelide of busulfan, hebben gestaakt ≥ 14 dagen voorafgaand aan registratie in stap 1.
• Deelnemers moeten ≥ 18 jaar oud zijn op het moment van registratie.
• Deelnemers moeten een Zubrod/ECOG Performance Status hebben van 0-2.
• Deelnemers moeten een volledige medische geschiedenis en lichamelijk onderzoek hebben binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie in stap 1.
• Deelnemers moeten voldoen aan hematologische parameters binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie in stap 1.
• Deelnemers moeten een berekende creatinineklaring hebben van ≥ 30 mL/min met behulp van de volgende Cockcroft-Gault-formule. Dit monster moet zijn afgenomen en verwerkt binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie in stap 1. Voor de creatinineklaringformule zie de tools op de CRA Workbench https://txwb.crab.org/TXWB/Tools.aspx.
• Deelnemers moeten in staat zijn om oraal toegediende medicatie in te nemen en zich te houden aan het orale regime.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van hiv-infectie moeten effectieve antiretrovirale therapie gebruiken bij registratie in stap 1 en een ondetecteerbare virale load hebben op de meest recente testresultaten verkregen binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie in stap 1.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie moeten een ondetecteerbare HBV-virale load hebben tijdens suppressieve therapie op de meest recente testresultaten verkregen binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie in stap 1, indien geïndiceerd.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van hepatitis C-virus (HCV)-infectie moeten zijn behandeld en genezen. Deelnemers die momenteel worden behandeld voor HCV-infectie moeten een ondetecteerbare HCV-virale load hebben op de meest recente testresultaten verkregen binnen 6 maanden voorafgaand aan registratie in stap 1, indien geïndiceerd.
• Deelnemers moet de mogelijkheid worden geboden om deel te nemen aan biobanking.
• Deelnemers die PRO- en QOL-vragenlijsten in het Engels of Spaans kunnen invullen, moeten instemmen met deelname aan de door patiënten gerapporteerde uitkomsten en kwaliteit van leven vragenlijsten.
• Deelnemers of hun wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger moeten worden geïnformeerd over het onderzoekende karakter van deze studie en moeten geïnformeerde toestemming geven en ondertekenen in overeenstemming met institutionele en federale richtlijnen. Voor deelnemers met beperkte besluitvormingscapaciteiten mogen wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers geïnformeerde toestemming geven namens studiedeelnemers in overeenstemming met toepasselijke federale, lokale en WCG IRB-regelgeving.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers moeten alle geneesmiddelen die worden gebruikt om MF te behandelen, waaronder hydroxyureum, peginterferon alfa-2a, ropeginterferon alfa-2b, anagrelide of busulfan, hebben gestaakt ≥ 14 dagen voorafgaand aan registratie in stap 1.
• Deelnemers mogen niet in aanmerking komen voor hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) of eerdere HSCT voor MF hebben gehad.
• Deelnemers mogen geen eerdere JAK- of ACVR1-remmerbehandeling hebben gehad.
• Deelnemers mogen geen onderzoekstherapie hebben ontvangen binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie in stap 1.
• Deelnemers mogen geen eerdere splenectomie hebben gehad.
• Deelnemers mogen geen miltbestraling hebben gehad binnen 90 dagen voorafgaand aan registratie in stap 1.
• Deelnemers mogen geen eerdere chemotherapie hebben gehad voor hun MF (bijv. hypomethylerend middel, hypomethylerend middel + venetoclax).
• Deelnemers mogen geen grote operatie hebben ondergaan binnen 21 dagen voorafgaand aan registratie in stap 1.
• Deelnemers mogen geen levend vaccin hebben ontvangen binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie in stap 1.
• Deelnemers mogen geen perifere neuropathie van graad 2 of hoger hebben.
• Deelnemers mogen geen klinisch significante hartaandoening hebben (New York Heart Association Klasse III of IV); symptomatisch congestief hartfalen; of instabiele angina pectoris. Deelnemers met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartaandoeningen, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie hebben met behulp van de New York Heart Association Functionele Classificatie.
• Deelnemers mogen geen verminderde gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening hebben die de absorptie van de onderzoeksgeneesmiddelen significant kan veranderen (bijv. ulceratieve aandoeningen, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of dunne darmresectie).
• Deelnemers mogen geen voorgeschiedenis hebben van een beroerte, reversibele ischemische neurologische deficit of voorbijgaande ischemische aanval binnen 90 dagen voorafgaand aan registratie in stap 1.
• Deelnemers mogen geen eerdere of gelijktijdige maligniteit hebben waarvan het natuurlijke beloop of de behandeling (naar mening van de behandelend arts) het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te beïnvloeden. Deelnemers met curatief behandelde basaal- of plaveiselcelhuidkanker, oppervlakkige blaaskanker, in situ baarmoederhalskanker en/of in situ borstkanker kunnen worden ingesloten.
• Deelnemers mogen geen ongecontroleerde systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie hebben (gedefinieerd als aanhoudende tekenen/symptomen gerelateerd aan de infectie en zonder verbetering, ondanks geschikte antibiotica of andere behandeling) zoals bepaald door de lokale onderzoeker.
• Deelnemers mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven (borstvoeding omvat moedermelk die op welke manier dan ook aan een zuigeling wordt gegeven, inclusief van de borst, met de hand gekolfde melk of gepompte melk). Personen die vruchtbaar zijn, moeten hebben ingestemd met het gebruik van een effectieve anticonceptiemethode met details verstrekt als onderdeel van het toestemmingsproces. Een persoon die in de afgelopen 12 opeenvolgende maanden menstruatie heeft gehad of die sperma heeft dat waarschijnlijk sperma bevat, wordt beschouwd als "vruchtbaar". Naast routinematige anticonceptiemethoden omvat "effectieve anticonceptie" ook het zich onthouden van seksuele activiteit die kan resulteren in zwangerschap en operaties bedoeld om zwangerschap te voorkomen (of met een bijwerking van zwangerschapspreventie), waaronder hysterectomie, bilaterale ovariëctomie, bilaterale tubaligatie/occlusie en vasectomie met testresultaten die geen sperma in het sperma aantonen.

Registratiestap 2: Optionele Crossover voor Alle Deelnemers na Week 24 Beoordeling

Insluitingscriteria:

• Deelnemers moeten aan een of meer van de volgende criteria hebben voldaan bij Registratiestap 1:

  1. Miltvolumereductie <10% of miltvolumetoename van elk volume ten opzichte van de baseline MRI (of CT) in respons op initiële behandeling (momelotinib of ruxolitinib) ten opzichte van baseline MRI (of CT) bij week 24.
  2. ≥ 3 eenheden RBC-transfusies tijdens elke rollende 8-weken periode die begint op of na week 16 voorafgaand aan registratie in stap 2 OF hemoglobine < 8 g/dL bij twee opeenvolgende metingen met ten minste 1 week tussenpoos tijdens elke rollende 8-weken periode die begint op of na week 16 voorafgaand aan registratie in stap 2.
  3. Onacceptabele toxiciteiten toegeschreven aan initiële behandeling (momelotinib of ruxolitinib) van graad ≥ 3 (of graad < 3 indien klinisch significant bepaald door behandelend arts) zoals bepaald door behandelend arts.
  4. Niet in staat om totale dagelijkse ruxolitinib-dosis ≥ 20 mg te handhaven vanwege cytopenieën of intolerantie (alleen crossover naar momelotinib).
• Deelnemers moeten veilig het crossover-geneesmiddel (ofwel momelotinib of ruxolitinib) kunnen ontvangen naar mening van de behandelend onderzoeker.
• Deelnemers moeten adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie in stap 2.
• Deelnemers moeten een berekende creatinineklaring hebben van ≥ 30 mL/min met behulp van de volgende Cockcroft-Gault-formule. Dit monster moet zijn afgenomen en verwerkt binnen 14 dagen voorafgaand aan registratie in stap 2. Voor de creatinineklaringformule zie de tools op de CRA Workbench https://txwb.crab.org/TXWB/Tools.aspx.