Comparação do Momelotinib e do Ruxolitinib em Pessoas com Mielofibrose Não Tratada e Contagens Sanguíneas Baixas (APEX-MF)

Passo 1 de Registo: Randomização

Critérios de Inclusão:

• Os participantes devem ter diagnóstico confirmado de mielofibrose primária (MFP), mielofibrose pós-policitemia vera (PV) ou mielofibrose pós-trombocitemia essencial (TE), conforme avaliado pelo médico assistente de acordo com a classificação da OMS de 2022 e confirmado por biópsia da medula óssea nos últimos quatro anos.
• Os participantes devem ter um baço com volume ≥ 450 cm3 medido por ressonância magnética (RM) nos 14 dias anteriores ao registo do Passo 1. Para participantes com contraindicação médica para RM ou se a RM não estiver disponível, pode ser realizada uma tomografia computorizada (TC).
• Os participantes devem ter uma categoria de risco DIPSS de Intermédio-1, Intermédio-2 ou Alto de acordo com o Sistema de Pontuação Prognóstica Internacional Dinâmica (DIPSS) para MF.
• Os participantes devem ter blastos <10% no sangue periférico nos 28 dias anteriores ao registo do Passo 1. Se for realizada uma biópsia da medula óssea nos 28 dias anteriores ao registo do Passo 1, os blastos também devem ser <10%.
• Os participantes devem ter interrompido todos os fármacos utilizados para tratar a MF, incluindo hidroxiureia, peginterferão alfa-2a, ropeginterferão alfa-2b, anagrelida ou busulfano ≥ 14 dias antes do registo do Passo 1.
• Os participantes devem ter ≥ 18 anos de idade no momento do registo.
• Os participantes devem ter um estado de desempenho Zubrod/ECOG de 0 a 2.
• Os participantes devem ter um historial médico completo e exame físico nos 28 dias anteriores ao registo do Passo 1.
• Os participantes devem cumprir os parâmetros hematológicos nos 28 dias anteriores ao registo do Passo 1.
• Os participantes devem ter uma depuração de creatinina calculada ≥ 30 mL/min utilizando a Fórmula de Cockcroft-Gault. Esta amostra deve ter sido colhida e processada nos 28 dias anteriores ao registo do Passo 1. Para a fórmula de depuração de creatinina, consulte as ferramentas no CRA Workbench https://txwb.crab.org/TXWB/Tools.aspx.
• Os participantes devem ser capazes de tomar medicação por via oral e cumprir o regime oral.
• Os participantes com historial de infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) devem estar sob terapia antirretroviral eficaz no momento do registo do Passo 1 e ter carga viral indetetável nos resultados do teste mais recente obtidos nos 6 meses anteriores ao registo do Passo 1.
• Os participantes com historial de infeção crónica pelo vírus da hepatite B (VHB) devem ter carga viral do VHB indetetável sob terapia supressora nos resultados do teste mais recente obtidos nos 6 meses anteriores ao registo do Passo 1, se indicado.
• Os participantes com historial de infeção pelo vírus da hepatite C (VHC) devem ter sido tratados e curados. Os participantes atualmente em tratamento para infeção por VHC devem ter carga viral do VHC indetetável nos resultados do teste mais recente obtidos nos 6 meses anteriores ao registo do Passo 1, se indicado.
• Aos participantes deve ser oferecida a oportunidade de participar no banco de espécimes.
• Os participantes que conseguem completar questionários de PRO e QOL em inglês ou espanhol devem concordar em participar nos questionários de resultados reportados pelo paciente e qualidade de vida.
• Os participantes ou o seu representante legalmente autorizado devem ser informados sobre a natureza investigacional deste estudo e devem assinar e dar consentimento informado de acordo com as diretrizes institucionais e federais. Para participantes com capacidades de tomada de decisão comprometidas, os representantes legalmente autorizados podem assinar e dar consentimento informado em nome dos participantes do estudo de acordo com os regulamentos federais, locais e do WCG IRB aplicáveis.

Critérios de Exclusão:

• Os participantes devem ter interrompido todos os fármacos utilizados para tratar a MF, incluindo hidroxiureia, peginterferão alfa-2a, ropeginterferão alfa-2b, anagrelida ou busulfano ≥ 14 dias antes do registo do Passo 1.
• Os participantes não devem ser considerados elegíveis para transplante de células estaminais hematopoiéticas (TCEH) ou ter TCEH prévio para MF.
• Os participantes não devem ter recebido tratamento prévio com inibidores de JAK ou ACVR1.
• Os participantes não devem ter recebido terapia investigacional nos 14 dias anteriores ao registo do Passo 1.
• Os participantes não devem ter tido esplenectomia prévia.
• Os participantes não devem ter tido irradiação esplénica nos 90 dias anteriores ao registo do Passo 1.
• Os participantes não devem ter recebido quimioterapia prévia para a sua MF (por exemplo, agente hipometilante, agente hipometilante + venetoclax).
• Os participantes não devem ter tido cirurgia maior nos 21 dias anteriores ao registo do Passo 1.
• Os participantes não devem ter recebido uma vacina viva nos 14 dias anteriores ao registo do Passo 1.
• Os participantes não devem ter neuropatia periférica de grau 2 ou superior.
• Os participantes não devem ter doença cardíaca clinicamente significativa (Classe III ou IV da New York Heart Association); insuficiência cardíaca congestiva sintomática; ou angina pectoris instável. Os participantes com historial conhecido ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou historial de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca utilizando a Classificação Funcional da New York Heart Association.
• Os participantes não devem ter comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que possa alterar significativamente a absorção dos fármacos do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas, vómitos, diarreia não controlados, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).
• Os participantes não devem ter historial de acidente vascular cerebral, défice neurológico isquémico reversível ou ataque isquémico transitório nos 90 dias anteriores ao registo do Passo 1.
• Os participantes não devem ter uma neoplasia prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento (na opinião do médico assistente) tenha o potencial de interferir com a avaliação de segurança ou eficácia do regime investigacional. Participantes com cancro de pele basocelular ou espinocelular tratado curativamente, cancro superficial da bexiga, cancro cervical in situ e/ou cancro da mama in situ podem ser inscritos.
• Os participantes não devem ter infeção fúngica, bacteriana, viral ou outra sistémica não controlada (definida como exibição de sinais/sintomas contínuos relacionados com a infeção e sem melhoria, apesar de antibióticos ou outro tratamento apropriado) conforme determinado pelo investigador local.
• Os participantes não devem estar grávidas ou a amamentar (amamentação inclui leite materno fornecido a um bebé por qualquer meio, incluindo diretamente do peito, leite extraído manualmente ou bombeado). Indivíduos com potencial reprodutivo devem ter concordado em utilizar um método contracetivo eficaz, com detalhes fornecidos como parte do processo de consentimento. Uma pessoa que tenha tido menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores ou que tenha sémen provavelmente contendo espermatozoides é considerada com "potencial reprodutivo". Além dos métodos contracetivos de rotina, "contraceção eficaz" também inclui abster-se de atividade sexual que possa resultar em gravidez e cirurgia destinada a prevenir a gravidez (ou com efeito secundário de prevenção da gravidez), incluindo histerectomia, ooforectomia bilateral, ligadura/oclusão tubária bilateral e vasectomia com teste mostrando ausência de espermatozoides no sémen.

Passo 2 de Registo: Crossover Opcional para Todos os Participantes após Avaliação da Semana 24

Critérios de Inclusão:

• Os participantes devem ter cumprido um ou mais dos seguintes critérios no Passo 1 de Registo:

  1. Diminuição do volume esplénico <10% ou aumento do volume esplénico de qualquer volume em relação à RM (ou TC) basal em resposta ao tratamento inicial (momelotinib ou ruxolitinib) em relação à RM (ou TC) basal na semana 24.
  2. ≥ 3 unidades de transfusões de hemácias durante qualquer período rolante de 8 semanas iniciado na ou após a semana 16 precedendo o registo do Passo 2 OU hemoglobina < 8 g/dL em duas medições consecutivas com pelo menos 1 semana de intervalo durante qualquer período rolante de 8 semanas iniciado na ou após a semana 16 precedendo o registo do Passo 2.
  3. Toxicidades inaceitáveis atribuídas ao tratamento inicial (momelotinib ou ruxolitinib) de grau ≥ 3 (ou grau < 3 se determinado clinicamente significativo pelo médico assistente) conforme determinado pelo médico assistente.
  4. Incapacidade de manter a dose diária total de ruxolitinib ≥ 20 mg devido a citopenias ou intolerância (crossover apenas para momelotinib).
• Os participantes devem poder receber com segurança o fármaco de crossover (momelotinib ou ruxolitinib) na opinião do investigador assistente.
• Os participantes devem ter função orgânica e medular adequada nos 14 dias anteriores ao registo do Passo 2.
• Os participantes devem ter uma depuração de creatinina calculada ≥ 30 mL/min utilizando a Fórmula de Cockcroft-Gault. Esta amostra deve ter sido colhida e processada nos 14 dias anteriores ao registo do Passo 2. Para a fórmula de depuração de creatinina, consulte as ferramentas no CRA Workbench https://txwb.crab.org/TXWB/Tools.aspx.