Comparaison du momélotinib et du ruxolitinib chez les personnes atteintes de myélofibrose non traitée et de faibles numérations sanguines (APEX-MF)

Étape 1 d'inscription : Randomisation

Critères d'inclusion :

• Les participants doivent avoir un diagnostic confirmé de myélofibrose primaire (MFP), de MF post-polycythémie vraie (PV) ou de MF post-thrombocytémie essentielle (TE) tel qu'évalué par le médecin traitant selon la classification OMS 2022, et confirmé par une biopsie de moelle osseuse dans les quatre ans.
• Les participants doivent avoir une rate mesurant ≥ 450 cm³ par IRM dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étape 1. Pour les participants ayant une contre-indication médicale à l'IRM ou si l'IRM n'est pas disponible, un scanner peut être réalisé.
• Les participants doivent avoir une catégorie de risque DIPSS de Intermédiaire-1, Intermédiaire-2 ou Élevée selon le Système de Score Pronostique International Dynamique (DIPSS) pour la MF.
• Les participants doivent avoir des blastes <10% dans le sang périphérique dans les 28 jours suivant l'inscription à l'étape 1. Si une biopsie de moelle osseuse réalisée dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étape 1, les blastes doivent également être <10%.
• Les participants doivent avoir arrêté tous les médicaments utilisés pour traiter la MF, y compris l'hydroxyurée, le peginterféron alfa-2a, le ropeginterféron alfa-2b, l'anagrélide ou le busulfan ≥ 14 jours avant l'inscription à l'étape 1.
• Les participants doivent avoir ≥ 18 ans au moment de l'inscription.
• Les participants doivent avoir un état général Zubrod/ECOG de 0 à 2.
• Les participants doivent avoir un historique médical complet et un examen physique dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étape 1.
• Les participants doivent répondre aux paramètres hématologiques dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étape 1.
• Les participants doivent avoir une clairance de la créatinine calculée ≥ 30 mL/min en utilisant la formule de Cockcroft-Gault. Cet échantillon doit avoir été prélevé et traité dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étape 1. Pour la formule de clairance de la créatinine, voir les outils sur le CRA Workbench https://txwb.crab.org/TXWB/Tools.aspx.
• Les participants doivent être capables de prendre des médicaments administrés par voie orale et de respecter le régime oral.
• Les participants ayant des antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) doivent être sous traitement antirétroviral efficace à l'inscription à l'étape 1 et avoir une charge virale indétectable sur les résultats de test les plus récents obtenus dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étape 1.
• Les participants ayant des antécédents d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) doivent avoir une charge virale VHB indétectable sous traitement suppressif sur les résultats de test les plus récents obtenus dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étape 1, si indiqué.
• Les participants ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Les participants actuellement traités pour une infection par le VHC doivent avoir un test de charge virale VHC indétectable sur les résultats de test les plus récents obtenus dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étape 1, si indiqué.
• Les participants doivent se voir offrir la possibilité de participer à la banque d'échantillons.
• Les participants qui peuvent remplir les questionnaires PRO et QOL en anglais ou en espagnol doivent accepter de participer aux questionnaires de résultats rapportés par les patients et de qualité de vie.
• Les participants ou leur représentant légalement autorisé doivent être informés de la nature expérimentale de cette étude et doivent signer et donner leur consentement éclairé conformément aux directives institutionnelles et fédérales. Pour les participants ayant des capacités décisionnelles altérées, les représentants légalement autorisés peuvent signer et donner le consentement éclairé au nom des participants à l'étude conformément aux réglementations fédérales, locales et du WCG IRB applicables.

Critères d'exclusion :

• Les participants doivent avoir arrêté tous les médicaments utilisés pour traiter la MF, y compris l'hydroxyurée, le peginterféron alfa-2a, le ropeginterféron alfa-2b, l'anagrélide ou le busulfan ≥ 14 jours avant l'inscription à l'étape 1.
• Les participants ne doivent pas être considérés comme éligibles pour une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) ou avoir déjà subi une GCSH pour la MF.
• Les participants ne doivent pas avoir reçu de traitement antérieur par inhibiteur de JAK ou ACVR1.
• Les participants ne doivent pas avoir reçu de traitement expérimental dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étape 1.
• Les participants ne doivent pas avoir subi de splénectomie antérieure.
• Les participants ne doivent pas avoir reçu d'irradiation splénique dans les 90 jours précédant l'inscription à l'étape 1.
• Les participants ne doivent pas avoir reçu de chimiothérapie antérieure pour leur MF (par exemple, agent hypométhylant, agent hypométhylant + vénétoclax).
• Les participants ne doivent pas avoir subi de chirurgie majeure dans les 21 jours précédant l'inscription à l'étape 1.
• Les participants ne doivent pas avoir reçu de vaccin vivant dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étape 1.
• Les participants ne doivent pas avoir une neuropathie périphérique de grade 2 ou supérieur.
• Les participants ne doivent pas avoir de maladie cardiaque cliniquement significative (classe III ou IV de la New York Heart Association) ; insuffisance cardiaque congestive symptomatique ; ou angine de poitrine instable. Les participants ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement par des agents cardiotoxiques, doivent avoir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque en utilisant la Classification Fonctionnelle de la New York Heart Association.
• Les participants ne doivent pas avoir d'altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou de maladie GI pouvant altérer significativement l'absorption des médicaments de l'étude (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées, vomissements, diarrhée non contrôlés, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle).
• Les participants ne doivent pas avoir d'antécédents d'accident vasculaire cérébral, de déficit neurologique ischémique réversible ou d'accident ischémique transitoire dans les 90 jours précédant l'inscription à l'étape 1.
• Les participants ne doivent pas avoir une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement (selon l'avis du médecin traitant) est susceptible d'interférer avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité du régime expérimental. Les participants ayant un cancer de la peau basocellulaire ou spinocellulaire traité curativement, un cancer superficiel de la vessie, un cancer du col de l'utérus in situ et/ou un cancer du sein in situ peuvent être inclus.
• Les participants ne doivent pas avoir d'infection fongique, bactérienne, virale ou autre systémique non contrôlée (définie comme présentant des signes/symptômes continus liés à l'infection et sans amélioration, malgré des antibiotiques ou autres traitements appropriés) selon l'investigateur local.
• Les participants ne doivent pas être enceintes ou allaiter (l'allaitement comprend le lait maternel donné à un nourrisson par tout moyen, y compris directement au sein, exprimé manuellement ou pompé). Les individus en âge de procréer doivent avoir accepté d'utiliser une méthode contraceptive efficace avec des détails fournis dans le cadre du processus de consentement. Une personne qui a eu des menstruations à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents ou qui a du sperme susceptible de contenir des spermatozoïdes est considérée comme étant en "âge de procréer". En plus des méthodes contraceptives courantes, la "contraception efficace" comprend également l'abstention d'activité sexuelle pouvant entraîner une grossesse et la chirurgie destinée à prévenir la grossesse (ou ayant un effet secondaire de prévention de la grossesse) incluant l'hystérectomie, l'ovariectomie bilatérale, la ligature/occlusion tubaire bilatérale et la vasectomie avec test montrant l'absence de spermatozoïdes dans le sperme.

Étape 2 d'inscription : Crossover Optionnel pour Tous les Participants après l'Évaluation de la Semaine 24

Critères d'inclusion :

• Les participants doivent avoir rempli un ou plusieurs des critères suivants à l'Étape 1 d'inscription :

  1. Diminution du volume splénique <10% ou augmentation du volume splénique de tout volume par rapport à l'IRM (ou scanner) de base en réponse au traitement initial (momélotinib ou ruxolitinib) par rapport à l'IRM (ou scanner) de base à la semaine 24.
  2. ≥ 3 unités de transfusions de globules rouges au cours de toute période glissante de 8 semaines commençant à ou après la semaine 16 précédant l'inscription à l'étape 2 OU hémoglobine < 8 g/dL sur deux mesures consécutives à au moins 1 semaine d'intervalle au cours de toute période glissante de 8 semaines commençant à ou après la semaine 16 précédant l'inscription à l'étape 2.
  3. Toxicités inacceptables attribuées au traitement initial (momélotinib ou ruxolitinib) de grade ≥ 3 (ou grade < 3 si déterminé cliniquement significatif par le médecin traitant) selon le médecin traitant.
  4. Incapacité de maintenir une dose quotidienne totale de ruxolitinib ≥ 20 mg en raison de cytopénies ou d'intolérance (crossover vers momélotinib uniquement).
• Les participants doivent pouvoir recevoir en toute sécurité le médicament de crossover (soit momélotinib, soit ruxolitinib) selon l'avis de l'investigateur traitant.
• Les participants doivent avoir une fonction d'organe et de moelle osseuse adéquate dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étape 2.
• Les participants doivent avoir une clairance de la créatinine calculée ≥ 30 mL/min en utilisant la formule de Cockcroft-Gault. Cet échantillon doit avoir été prélevé et traité dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étape 2. Pour la formule de clairance de la créatinine, voir les outils sur le CRA Workbench https://txwb.crab.org/TXWB/Tools.aspx.