Comparación de Momelotinib y Ruxolitinib en Personas con Mielofibrosis no Tratada y Recuentos Bajos de Células Sanguíneas (APEX-MF)

Paso 1 de registro: Aleatorización

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener un diagnóstico confirmado de mielofibrosis primaria (MFP), mielofibrosis posterior a policitemia vera (PV) o mielofibrosis posterior a trombocitemia esencial (TE), evaluado por el médico tratante según la clasificación de la OMS de 2022, y confirmado mediante una biopsia de médula ósea dentro de los cuatro años anteriores.
• Los participantes deben tener un bazo que mida ≥ 450 cm³ mediante resonancia magnética (RM) dentro de los 14 días previos al registro en el Paso 1. Para participantes con una contraindicación médica para la RM o si la RM no está disponible, se puede realizar una tomografía computarizada (TC).
• Los participantes deben tener una categoría de riesgo DIPSS de Intermedio-1, Intermedio-2 o Alto según el Sistema de Puntuación Pronóstica Internacional Dinámico (DIPSS) para la MF.
• Los participantes deben tener blastos <10% en sangre periférica dentro de los 28 días del registro en el Paso 1. Si se realizó una biopsia de médula ósea dentro de los 28 días previos al registro en el Paso 1, los blastos también deben ser <10%.
• Los participantes deben haber suspendido todos los fármacos utilizados para tratar la MF, incluidos hidroxiurea, peginterferón alfa-2a, ropeginterferón alfa-2b, anagrelida o busulfán ≥ 14 días antes del registro en el Paso 1.
• Los participantes deben tener ≥ 18 años en el momento del registro.
• Los participantes deben tener un estado funcional Zubrod/ECOG de 0-2.
• Los participantes deben tener un historial médico completo y un examen físico dentro de los 28 días previos al registro en el Paso 1.
• Los participantes deben cumplir con los parámetros hematológicos dentro de los 28 días previos al registro en el Paso 1.
• Los participantes deben tener un aclaramiento de creatinina calculado ≥ 30 mL/min utilizando la siguiente Fórmula de Cockcroft-Gault. Esta muestra debe haberse extraído y procesado dentro de los 28 días previos al registro en el Paso 1. Para la fórmula de aclaramiento de creatinina, consulte las herramientas en el CRA Workbench https://txwb.crab.org/TXWB/Tools.aspx.
• Los participantes deben poder tomar medicación por vía oral y cumplir con el régimen oral.
• Los participantes con antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) deben estar en terapia antirretroviral efectiva en el registro del Paso 1 y tener una carga viral indetectable en los resultados de la prueba más reciente obtenida dentro de los 6 meses previos al registro en el Paso 1.
• Los participantes con antecedentes de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) deben tener una carga viral de VHB indetectable mientras estén en terapia supresora en los resultados de la prueba más reciente obtenida dentro de los 6 meses previos al registro en el Paso 1, si está indicado.
• Los participantes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Los participantes que actualmente están siendo tratados por infección por VHC deben tener una prueba de carga viral de VHC indetectable en los resultados de la prueba más reciente obtenida dentro de los 6 meses previos al registro en el Paso 1, si está indicado.
• Se debe ofrecer a los participantes la oportunidad de participar en el banco de muestras.
• Los participantes que puedan completar los cuestionarios de PRO y CV en inglés o español deben aceptar participar en los cuestionarios de resultados reportados por el paciente y calidad de vida.
• Los participantes o su representante legalmente autorizado deben ser informados de la naturaleza investigacional de este estudio y deben firmar y dar su consentimiento informado de acuerdo con las pautas institucionales y federales. Para participantes con capacidades de toma de decisiones disminuidas, los representantes legalmente autorizados pueden firmar y dar el consentimiento informado en nombre de los participantes del estudio de acuerdo con las regulaciones federales, locales y del CEI de WCG aplicables.

Criterios de exclusión:

• Los participantes deben haber suspendido todos los fármacos utilizados para tratar la MF, incluidos hidroxiurea, peginterferón alfa-2a, ropeginterferón alfa-2b, anagrelida o busulfán ≥ 14 días antes del registro en el Paso 1.
• Los participantes no deben ser considerados elegibles para el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) o haber tenido un TCMH previo para MF.
• Los participantes no deben haber recibido tratamiento previo con inhibidores de JAK o ACVR1.
• Los participantes no deben haber recibido terapia en investigación dentro de los 14 días previos al registro en el Paso 1.
• Los participantes no deben haber tenido una esplenectomía previa.
• Los participantes no deben haber recibido irradiación esplénica dentro de los 90 días previos al registro en el Paso 1.
• Los participantes no deben haber recibido quimioterapia previa para su MF (por ejemplo, agente hipometilante, agente hipometilante + venetoclax).
• Los participantes no deben haber tenido cirugía mayor dentro de los 21 días previos al registro en el Paso 1.
• Los participantes no deben haber recibido una vacuna viva dentro de los 14 días previos al registro en el Paso 1.
• Los participantes no deben tener neuropatía periférica de grado 2 o superior.
• Los participantes no deben tener enfermedad cardíaca clínicamente significativa (Clase III o IV de la Asociación de Cardiología de Nueva York); insuficiencia cardíaca congestiva sintomática; o angina de pecho inestable. Los participantes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben tener una evaluación de riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación de Cardiología de Nueva York.
• Los participantes no deben tener alteración de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio (por ejemplo, enfermedades ulcerosas, náuseas, vómitos, diarrea incontrolados, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado).
• Los participantes no deben tener antecedentes de accidente cerebrovascular, déficit neurológico isquémico reversible o ataque isquémico transitorio dentro de los 90 días previos al registro en el Paso 1.
• Los participantes no deben tener un tumor maligno previo o concurrente cuya historia natural o tratamiento (en opinión del médico tratante) tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen en investigación. Se pueden inscribir participantes con cáncer de piel de células basales o escamosas tratado de manera curativa, cáncer de vejiga superficial, cáncer cervical in situ y/o cáncer de mama in situ.
• Los participantes no deben tener una infección fúngica, bacteriana, viral o de otro tipo sistémica no controlada (definida como la exhibición de signos/síntomas continuos relacionados con la infección y sin mejoría, a pesar de antibióticos u otro tratamiento apropiado) según lo determinado por el investigador local.
• Los participantes no deben estar embarazadas ni en período de lactancia (la lactancia incluye leche materna alimentada a un bebé por cualquier medio, incluida la del pecho, leche extraída manualmente o bombeada). Las personas con potencial reproductivo deben haber acordado utilizar un método anticonceptivo efectivo, con detalles proporcionados como parte del proceso de consentimiento. Se considera que una persona que ha tenido menstruación en cualquier momento de los 12 meses consecutivos anteriores o que tiene semen que probablemente contenga espermatozoides tiene "potencial reproductivo". Además de los métodos anticonceptivos de rutina, la "anticoncepción efectiva" también incluye abstenerse de actividad sexual que pueda resultar en embarazo y cirugía destinada a prevenir el embarazo (o con un efecto secundario de prevención del embarazo), incluyendo histerectomía, ooforectomía bilateral, ligadura/oclusión tubárica bilateral y vasectomía con prueba que muestre ausencia de espermatozoides en el semen.

Paso 2 de registro: Cruce Opcional para Todos los Participantes después de la Evaluación de la Semana 24

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben haber cumplido uno o más de los siguientes criterios en el Paso 1 de Registro:

  1. Disminución del volumen del bazo <10% o aumento del volumen del bazo de cualquier volumen desde la RM (o TC) basal en respuesta al tratamiento inicial (momelotinib o ruxolitinib) desde la RM (o TC) basal en la semana 24.
  2. ≥ 3 unidades de transfusiones de glóbulos rojos durante cualquier período de 8 semanas consecutivas que comience en o después de la semana 16 previa al registro en el Paso 2 O hemoglobina < 8 g/dL en dos mediciones consecutivas con al menos 1 semana de diferencia durante cualquier período de 8 semanas consecutivas que comience en o después de la semana 16 previa al registro en el Paso 2.
  3. Toxicidades inaceptables atribuidas al tratamiento inicial (momelotinib o ruxolitinib) de grado ≥ 3 (o grado < 3 si se determina clínicamente significativo por el médico tratante) según lo determinado por el médico tratante.
  4. Incapacidad para mantener una dosis diaria total de ruxolitinib ≥ 20 mg debido a citopenias o intolerancia (cruce solo a momelotinib).
• Los participantes deben poder recibir de manera segura el fármaco de cruce (ya sea momelotinib o ruxolitinib) en opinión del investigador tratante.
• Los participantes deben tener una función orgánica y de médula ósea adecuada dentro de los 14 días previos al registro en el Paso 2.
• Los participantes deben tener un aclaramiento de creatinina calculado ≥ 30 mL/min utilizando la siguiente Fórmula de Cockcroft-Gault. Esta muestra debe haberse extraído y procesado dentro de los 14 días previos al registro en el Paso 2. Para la fórmula de aclaramiento de creatinina, consulte las herramientas en el CRA Workbench https://txwb.crab.org/TXWB/Tools.aspx.