Porovnání Momelotinibu a Ruxolitinibu u osob s neléčenou myelofibrózou a nízkými hodnotami krevních buněk (APEX-MF)

Krok 1 registrace: Randomizace

Kritéria zařazení:

• Účastníci musí mít potvrzenou diagnózu primární myelofibrózy (PMF), post-polycythaemia vera (PV) MF nebo post-essential thrombocythemia (ET) MF podle posouzení ošetřujícího lékaře dle klasifikace WHO z roku 2022 a potvrzenou biopsií kostní dřeně do čtyř let.
• Účastníci musí mít slezinu o velikosti ≥ 450 cm3 změřenou MRI do 14 dnů před registrací v kroku 1. Pro účastníky s lékařskou kontraindikací MRI nebo pokud MRI není k dispozici, lze provést CT vyšetření.
• Účastníci musí mít rizikovou kategorii DIPSS Intermediate-1, Intermediate-2 nebo High podle Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) pro MF.
• Účastníci musí mít blastů <10% v periferní krvi do 28 dnů od registrace v kroku 1. Pokud byla biopsie kostní dřeně provedena do 28 dnů před registrací v kroku 1, blastů musí být také <10%.
• Účastníci musí přerušit užívání všech léků používaných k léčbě MF, včetně hydroxyurey, peginterferonu alfa-2a, ropeginterferonu alfa-2b, anagrelidu nebo busulfanu ≥ 14 dnů před registrací v kroku 1.
• Účastníci musí být ve věku ≥ 18 let v době registrace.
• Účastníci musí mít Zubrod/ECOG Performance Status 0-2.
• Účastníci musí mít kompletní anamnézu a fyzikální vyšetření do 28 dnů před registrací v kroku 1.
• Účastníci musí splňovat hematologické parametry do 28 dnů před registrací v kroku 1.
• Účastníci musí mít vypočítanou clearance kreatininu ≥ 30 ml/min pomocí následujícího Cockcroft-Gaultova vzorce. Tento vzorek musí být odebrán a zpracován do 28 dnů před registrací v kroku 1. Pro vzorec clearance kreatininu viz nástroje na CRA Workbench https://txwb.crab.org/TXWB/Tools.aspx.
• Účastníci musí být schopni užívat perorálně podávané léky a dodržovat perorální režim.
• Účastníci s anamnézou infekce virem lidské imunodeficience (HIV) musí být v době registrace v kroku 1 na účinné antiretrovirové terapii a mít nedetekovatelnou virovou nálož na nejnovějších výsledcích testů získaných do 6 měsíců před registrací v kroku 1.
• Účastníci s anamnézou chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) musí mít nedetekovatelnou virovou nálož HBV při supresivní terapii na nejnovějších výsledcích testů získaných do 6 měsíců před registrací v kroku 1, je-li indikováno.
• Účastníci s anamnézou infekce virem hepatitidy C (HCV) musí být léčeni a vyléčeni. Účastníci, kteří jsou v současné době léčeni pro infekci HCV, musí mít nedetekovatelnou virovou nálož HCV na nejnovějších výsledcích testů získaných do 6 měsíců před registrací v kroku 1, je-li indikováno.
• Účastníkům musí být nabídnuta možnost účasti na ukládání vzorků.
• Účastníci, kteří mohou vyplňovat dotazníky PRO a QOL v angličtině nebo španělštině, musí souhlasit s účastí v dotaznících pacientem hlášených výsledků a kvality života.
• Účastníci nebo jejich zákonný zástupce musí být informováni o experimentální povaze této studie a musí podepsat a dát informovaný souhlas v souladu s institucionálními a federálními směrnicemi. Pro účastníky s narušenými rozhodovacími schopnostmi mohou zákonní zástupci podepsat a dát informovaný souhlas jménem účastníků studie v souladu s platnými federálními, místními a předpisy WCG IRB.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci musí přerušit užívání všech léků používaných k léčbě MF, včetně hydroxyurey, peginterferonu alfa-2a, ropeginterferonu alfa-2b, anagrelidu nebo busulfanu ≥ 14 dnů před registrací v kroku 1.
• Účastníci nesmí být považováni za způsobilé pro transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) nebo mít předchozí HSCT pro MF.
• Účastníci nesmí mít předchozí léčbu inhibitorem JAK nebo ACVR1.
• Účastníci nesmí dostat experimentální terapii do 14 dnů před registrací v kroku 1.
• Účastníci nesmí mít předchozí splenektomii.
• Účastníci nesmí mít ozáření sleziny do 90 dnů před registrací v kroku 1.
• Účastníci nesmí dostat předchozí chemoterapii pro jejich MF (např. hypomethylační činidlo, hypomethylační činidlo + venetoclax).
• Účastníci nesmí mít velký chirurgický zákrok do 21 dnů před registrací v kroku 1.
• Účastníci nesmí dostat živou vakcínu do 14 dnů před registrací v kroku 1.
• Účastníci nesmí mít periferní neuropatii stupně 2 nebo vyšší.
• Účastníci nesmí mít klinicky významné srdeční onemocnění (New York Heart Association třída III nebo IV); symptomatické městnavé srdeční selhání; nebo nestabilní anginu pectoris. Účastníci se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo anamnézou léčby kardiotoxickými látkami musí mít klinické hodnocení rizika srdeční funkce pomocí New York Heart Association Functional Classification.
• Účastníci nesmí mít poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo GI onemocnění, které může významně změnit absorpci studijních léků (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nevolnost, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva).
• Účastníci nesmí mít anamnézu cévní mozkové příhody, reverzibilní ischemické neurologické deficit nebo přechodný ischemický atak do 90 dnů před registrací v kroku 1.
• Účastníci nesmí mít předchozí nebo současné maligní onemocnění, jehož přirozený průběh nebo léčba (dle názoru ošetřujícího lékaře) má potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti experimentálního režimu. Účastníci s radikálně léčeným bazálním nebo spinocelulárním karcinomem kůže, povrchovým karcinomem močového měchýře, in situ karcinomem děložního čípku a/nebo in situ karcinomem prsu mohou být zařazeni.
• Účastníci nesmí mít nekontrolovanou systémovou plísňovou, bakteriální, virovou nebo jinou infekci (definovanou jako projevující se pokračujícími příznaky/symptomy souvisejícími s infekcí a bez zlepšení navzdory vhodným antibiotikům nebo jiné léčbě) podle posouzení místního vyšetřovatele.
• Účastníci nesmí být těhotné nebo kojící (kojení zahrnuje mateřské mléko podávané dítěti jakýmkoli způsobem, včetně z prsu, mléka ručně odstříkaného nebo pumpovaného). Jedinci s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním účinné antikoncepční metody s podrobnostmi poskytnutými jako součást procesu souhlasu. Osoba, která měla menstruaci kdykoli během předchozích 12 po sobě jdoucích měsíců nebo která má sperma pravděpodobně obsahující spermie, je považována za osobu s "reprodukčním potenciálem". Kromě běžných antikoncepčních metod zahrnuje "účinná antikoncepce" také zdržení se sexuální aktivity, která by mohla vést k těhotenství, a chirurgický zákrok určený k prevenci těhotenství (nebo s vedlejším účinkem prevence těhotenství), včetně hysterektomie, bilaterální ooforektomie, bilaterální tubární ligace/okluze a vasektomie s testem ukazujícím žádné spermie v semeni.

Krok 2 registrace: Volitelný křížový přechod pro všechny účastníky po hodnocení v týdnu 24

Kritéria zařazení:

• Účastníci musí splnit jedno nebo více z následujících kritérií v kroku 1 registrace:

  1. Pokles objemu sleziny <10% nebo zvýšení objemu sleziny o jakýkoli objem od výchozí MRI (nebo CT) v reakci na počáteční léčbu (momelotinib nebo ruxolitinib) od výchozí MRI (nebo CT) v týdnu 24.
  2. ≥ 3 jednotek transfuze červených krvinek během libovolného klouzavého 8týdenního období začínajícího v nebo po týdnu 16 předcházejícím registraci v kroku 2 NEBO hemoglobin < 8 g/dL na dvou po sobě jdoucích měřeních s odstupem alespoň 1 týdne během libovolného klouzavého 8týdenního období začínajícího v nebo po týdnu 16 předcházejícím registraci v kroku 2.
  3. Nepřijatelné toxicity přisouzené počáteční léčbě (momelotinib nebo ruxolitinib) stupně ≥ 3 (nebo stupně < 3, pokud je určeno klinicky významné ošetřujícím lékařem) podle posouzení ošetřujícího lékaře.
  4. Neschopnost udržet celkovou denní dávku ruxolitinibu ≥ 20 mg kvůli cytopeniím nebo intoleranci (přechod pouze na momelotinib).
• Účastníci musí být podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele schopni bezpečně přijmout křížový lék (buď momelotinib nebo ruxolitinib).
• Účastníci musí mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně do 14 dnů před registrací v kroku 2.
• Účastníci musí mít vypočítanou clearance kreatininu ≥ 30 ml/min pomocí následujícího Cockcroft-Gaultova vzorce. Tento vzorek musí být odebrán a zpracován do 14 dnů před registrací v kroku 2. Pro vzorec clearance kreatininu viz nástroje na CRA Workbench https://txwb.crab.org/TXWB/Tools.aspx.