Confronto tra Momelotinib e Ruxolitinib in persone con mielofibrosi non trattata e bassi livelli di cellule ematiche (APEX-MF)

Registrazione Passo 1: Randomizzazione

Criteri di inclusione:

• I partecipanti devono avere diagnosi confermata di mielofibrosi primaria (PMF), mielofibrosi post-policitemia vera (PV) o mielofibrosi post-trombocitemia essenziale (ET) valutata dal medico curante secondo la classificazione WHO 2022, e confermata da biopsia del midollo osseo entro quattro anni.
• I partecipanti devono avere una milza di dimensioni ≥ 450 cm3 misurata con risonanza magnetica entro 14 giorni prima della registrazione al Passo 1. Per i partecipanti con controindicazione medica alla risonanza magnetica o se la risonanza magnetica non è disponibile, può essere eseguita una tomografia computerizzata.
• I partecipanti devono avere una categoria di rischio DIPSS Intermedio-1, Intermedio-2 o Alto secondo il Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) per MF.
• I partecipanti devono avere blasti <10% nel sangue periferico entro 28 giorni dalla registrazione al Passo 1. Se la biopsia del midollo osseo è stata eseguita entro 28 giorni prima della registrazione al Passo 1, anche i blasti devono essere <10%.
• I partecipanti devono aver interrotto tutti i farmaci utilizzati per trattare la MF, inclusi idrossiurea, peginterferone alfa-2a, ropeginterferone alfa-2b, anagrelide o busulfano ≥ 14 giorni prima della registrazione al Passo 1.
• I partecipanti devono avere ≥ 18 anni al momento della registrazione.
• I partecipanti devono avere uno Zubrod/ECOG Performance Status di 0-2.
• I partecipanti devono avere un'anamnesi completa e un esame fisico entro 28 giorni prima della registrazione al Passo 1.
• I partecipanti devono soddisfare i parametri ematologici entro 28 giorni prima della registrazione al Passo 1.
• I partecipanti devono avere una clearance della creatinina calcolata ≥ 30 mL/min utilizzando la seguente formula di Cockcroft-Gault. Questo campione deve essere stato prelevato ed elaborato entro 28 giorni prima della registrazione al Passo 1. Per la formula della clearance della creatinina vedere gli strumenti sul CRA Workbench https://txwb.crab.org/TXWB/Tools.aspx.
• I partecipanti devono essere in grado di assumere farmaci per via orale e rispettare il regime orale.
• I partecipanti con storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) devono essere in terapia antiretrovirale efficace alla registrazione al Passo 1 e avere un test di carica virale non rilevabile sui risultati più recenti ottenuti entro 6 mesi prima della registrazione al Passo 1.
• I partecipanti con storia di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV) devono avere carica virale HBV non rilevabile durante la terapia soppressiva sui risultati più recenti ottenuti entro 6 mesi prima della registrazione al Passo 1, se indicato.
• I partecipanti con storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e guariti. I partecipanti attualmente in trattamento per infezione da HCV devono avere un test di carica virale HCV non rilevabile sui risultati più recenti ottenuti entro 6 mesi prima della registrazione al Passo 1, se indicato.
• Ai partecipanti deve essere offerta l'opportunità di partecipare alla conservazione dei campioni.
• I partecipanti che possono completare i questionari PRO e QOL in inglese o spagnolo devono accettare di partecipare ai questionari sui risultati riportati dal paziente e sulla qualità della vita.
• I partecipanti o il loro rappresentante legale autorizzato devono essere informati della natura sperimentale di questo studio e devono firmare e dare il consenso informato in conformità con le linee guida istituzionali e federali. Per i partecipanti con capacità decisionali compromesse, i rappresentanti legali autorizzati possono firmare e dare il consenso informato per conto dei partecipanti allo studio in conformità con le normative federali, locali e del WCG IRB applicabili.

Criteri di esclusione:

• I partecipanti devono aver interrotto tutti i farmaci utilizzati per trattare la MF, inclusi idrossiurea, peginterferone alfa-2a, ropeginterferone alfa-2b, anagrelide o busulfano ≥ 14 giorni prima della registrazione al Passo 1.
• I partecipanti non devono essere considerati idonei per il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) o avere un precedente HSCT per MF.
• I partecipanti non devono aver ricevuto precedenti trattamenti con inibitori di JAK o ACVR1.
• I partecipanti non devono aver ricevuto terapia sperimentale entro 14 giorni prima della registrazione al Passo 1.
• I partecipanti non devono aver subito una precedente splenectomia.
• I partecipanti non devono aver subito irradiazione splenica entro 90 giorni prima della registrazione al Passo 1.
• I partecipanti non devono aver ricevuto precedenti chemioterapie per la loro MF (ad esempio, agente ipometilante, agente ipometilante + venetoclax).
• I partecipanti non devono aver subito un intervento chirurgico maggiore entro 21 giorni prima della registrazione al Passo 1.
• I partecipanti non devono aver ricevuto un vaccino vivo entro 14 giorni prima della registrazione al Passo 1.
• I partecipanti non devono avere neuropatia periferica di grado 2 o superiore.
• I partecipanti non devono avere malattie cardiache clinicamente significative (Classe III o IV della New York Heart Association); insufficienza cardiaca congestizia sintomatica; o angina pectoris instabile. I partecipanti con storia nota o sintomi attuali di malattie cardiache, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, devono avere una valutazione del rischio clinico della funzione cardiaca utilizzando la Classificazione Funzionale della New York Heart Association.
• I partecipanti non devono avere compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattie GI che possano alterare significativamente l'assorbimento dei farmaci in studio (ad esempio malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).
• I partecipanti non devono avere storia di ictus, deficit neurologico ischemico reversibile o attacco ischemico transitorio entro 90 giorni prima della registrazione al Passo 1.
• I partecipanti non devono avere una neoplasia precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento (a giudizio del medico curante) ha il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale. I partecipanti con carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare trattato con intento curativo, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma cervicale in situ e/o carcinoma mammario in situ possono essere arruolati.
• I partecipanti non devono avere infezioni sistemiche fungine, batteriche, virali o altre non controllate (definite come manifestazione di segni/sintomi persistenti correlati all'infezione e senza miglioramento, nonostante antibiotici appropriati o altro trattamento) come determinato dall'investigatore locale.
• I partecipanti non devono essere in gravidanza o in allattamento (l'allattamento include il latte materno somministrato a un neonato con qualsiasi mezzo, incluso dal seno, latte estratto manualmente o pompato). Gli individui in età riproduttiva devono aver accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace con dettagli forniti come parte del processo di consenso. Una persona che ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi o che ha sperma che probabilmente contiene spermatozoi è considerata "in età riproduttiva". Oltre ai metodi contraccettivi di routine, la "contraccezione efficace" include anche l'astenersi da attività sessuale che potrebbe risultare in gravidanza e interventi chirurgici finalizzati a prevenire la gravidanza (o con un effetto collaterale di prevenzione della gravidanza) inclusi isterectomia, ovariectomia bilaterale, legatura/occlusione tubarica bilaterale e vasectomia con test che mostra assenza di spermatozoi nello sperma.

Registrazione Passo 2: Crossover Opzionale per Tutti i Partecipanti dopo la Valutazione della Settimana 24

Criteri di inclusione:

• I partecipanti devono aver soddisfatto uno o più dei seguenti criteri nella Registrazione Passo 1:

  1. Diminuzione del volume della milza <10% o aumento del volume della milza di qualsiasi volume dalla risonanza magnetica (o tomografia computerizzata) basale in risposta al trattamento iniziale (momelotinib o ruxolitinib) dalla risonanza magnetica (o tomografia computerizzata) basale alla settimana 24.
  2. ≥ 3 unità di trasfusioni di globuli rossi durante qualsiasi periodo di 8 settimane a partire dalla settimana 16 precedente la registrazione al Passo 2 O emoglobina < 8 g/dL in due misurazioni consecutive a distanza di almeno 1 settimana durante qualsiasi periodo di 8 settimane a partire dalla settimana 16 precedente la registrazione al Passo 2.
  3. Tossicità inaccettabili attribuite al trattamento iniziale (momelotinib o ruxolitinib) di grado ≥ 3 (o grado < 3 se determinato clinicamente significativo dal medico curante) come determinato dal medico curante.
  4. Incapacità di mantenere la dose giornaliera totale di ruxolitinib ≥ 20 mg a causa di citopenie o intolleranza (crossover solo a momelotinib).
• I partecipanti devono essere in grado di ricevere in sicurezza il farmaco crossover (momelotinib o ruxolitinib) a giudizio dell'investigatore curante.
• I partecipanti devono avere una funzione d'organo e midollare adeguata entro 14 giorni prima della registrazione al Passo 2.
• I partecipanti devono avere una clearance della creatinina calcolata ≥ 30 mL/min utilizzando la seguente formula di Cockcroft-Gault. Questo campione deve essere stato prelevato ed elaborato entro 14 giorni prima della registrazione al Passo 2. Per la formula della clearance della creatinina vedere gli strumenti sul CRA Workbench https://txwb.crab.org/TXWB/Tools.aspx.