Porównanie Momelotinibu z Ruxolitinibem u Osób z Nieleczoną Mielofibrozą i Niskimi Liczbami Krwinek (APEX-MF)

Krok 1 rejestracji: Randomizacja

Kryteria włączenia:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzone rozpoznanie pierwotnej mielofibrozy (PMF), mielofibrozy po czerwienicy prawdziwej (PV MF) lub mielofibrozy po nadpłytkowości samoistnej (ET MF) ocenione przez lekarza prowadzącego według klasyfikacji WHO z 2022 roku i potwierdzone biopsją szpiku kostnego w ciągu czterech lat.
• Uczestnicy muszą mieć śledzionę o objętości ≥ 450 cm3 w badaniu MRI w ciągu 14 dni przed rejestracją w Kroku 1.
  Dla uczestników z przeciwwskazaniami medycznymi do MRI lub jeśli MRI jest niedostępne, można wykonać badanie CT.
• Uczestnicy muszą mieć kategorię ryzyka DIPSS Intermediate-1, Intermediate-2 lub High według Dynamicznego Międzynarodowego Systemu Oceniania Rokowania (DIPSS) dla MF.
• Uczestnicy muszą mieć <10% blastów we krwi obwodowej w ciągu 28 dni od rejestracji w Kroku 1.
  Jeśli biopsja szpiku kostnego została wykonana w ciągu 28 dni przed rejestracją w Kroku 1, blasty również muszą wynosić <10%.
• Uczestnicy muszą odstawić wszystkie leki stosowane w leczeniu MF, w tym hydroksymocznik, peginterferon alfa-2a, ropeginterferon alfa-2b, anagrelid lub busulfan ≥ 14 dni przed rejestracją w Kroku 1.
• Uczestnicy muszą mieć ≥ 18 lat w momencie rejestracji.
• Uczestnicy muszą mieć status sprawności Zubrod/ECOG w zakresie 0-2.
• Uczestnicy muszą mieć pełną historię choroby i badanie fizykalne w ciągu 28 dni przed rejestracją w Kroku 1.
• Uczestnicy muszą spełniać parametry hematologiczne w ciągu 28 dni przed rejestracją w Kroku 1.
• Uczestnicy muszą mieć obliczony klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min przy użyciu następującego wzoru Cockcrofta-Gaulta.
  Próbka musi zostać pobrana i przetworzona w ciągu 28 dni przed rejestracją w Kroku 1.
  Wzór na klirens kreatyniny można znaleźć w narzędziach na CRA Workbench https://txwb.crab.org/TXWB/Tools.aspx.
• Uczestnicy muszą być w stanie przyjmować leki doustnie i stosować się do schematu doustnego.
• Uczestnicy z historią zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) muszą być na skutecznej terapii antyretrowirusowej w momencie rejestracji w Kroku 1 i mieć niewykrywalne miano wirusa w najnowszych wynikach badań uzyskanych w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją w Kroku 1.
• Uczestnicy z historią przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) muszą mieć niewykrywalne miano HBV podczas terapii supresyjnej w najnowszych wynikach badań uzyskanych w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją w Kroku 1, jeśli jest to wskazane.
• Uczestnicy z historią zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) muszą być leczeni i wyleczeni.
  Uczestnicy obecnie leczeni z powodu zakażenia HCV muszą mieć niewykrywalne miano HCV w najnowszych wynikach badań uzyskanych w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją w Kroku 1, jeśli jest to wskazane.
• Uczestnikom należy zaproponować możliwość uczestnictwa w bankowaniu próbek.
• Uczestnicy, którzy mogą wypełniać kwestionariusze PRO i QOL w języku angielskim lub hiszpańskim, muszą wyrazić zgodę na udział w kwestionariuszach wyników zgłaszanych przez pacjentów i jakości życia.
• Uczestnicy lub ich prawnie upoważnieni przedstawiciele muszą zostać poinformowani o badawczym charakterze tego badania i muszą podpisać i wyrazić świadomą zgodę zgodnie z wytycznymi instytucjonalnymi i federalnymi.
  Dla uczestników z upośledzonymi zdolnościami decyzyjnymi, prawnie upoważnieni przedstawiciele mogą podpisać i wyrazić świadomą zgodę w imieniu uczestników badania zgodnie z obowiązującymi przepisami federalnymi, lokalnymi i regulacjami WCG IRB.

Kryteria wykluczenia:

• Uczestnicy muszą odstawić wszystkie leki stosowane w leczeniu MF, w tym hydroksymocznik, peginterferon alfa-2a, ropeginterferon alfa-2b, anagrelid lub busulfan ≥ 14 dni przed rejestracją w Kroku 1.
• Uczestnicy nie mogą być uznani za kwalifikujących się do przeszczepienia hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) lub mieć wcześniejszego HSCT dla MF.
• Uczestnicy nie mogą mieć wcześniejszego leczenia inhibitorem JAK lub ACVR1.
• Uczestnicy nie mogą otrzymywać terapii badawczej w ciągu 14 dni przed rejestracją w Kroku 1.
• Uczestnicy nie mogą mieć wcześniejszej splenektomii.
• Uczestnicy nie mogą mieć napromieniania śledziony w ciągu 90 dni przed rejestracją w Kroku 1.
• Uczestnicy nie mogą otrzymywać wcześniejszej chemioterapii z powodu MF (np. środka hipometylującego, środka hipometylującego + wenetoklaksu).
• Uczestnicy nie mogą mieć większej operacji w ciągu 21 dni przed rejestracją w Kroku 1.
• Uczestnicy nie mogą otrzymać żywej szczepionki w ciągu 14 dni przed rejestracją w Kroku 1.
• Uczestnicy nie mogą mieć neuropatii obwodowej stopnia 2 lub wyższego.
• Uczestnicy nie mogą mieć klinicznie istotnej choroby serca (klasa III lub IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego); objawowej zastoinowej niewydolności serca; lub niestabilnej dławicy piersiowej.
  Uczestnicy ze znaną historią lub obecnymi objawami choroby serca, lub historią leczenia środkami kardiotoksycznymi, muszą mieć kliniczną ocenę ryzyka funkcji serca przy użyciu Klasyfikacji Funkcjonalnej Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego.
• Uczestnicy nie mogą mieć zaburzeń funkcji przewodu pokarmowego (GI) lub choroby GI, która może znacząco zmienić wchłanianie badanych leków (np. choroby wrzodowe, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego).
• Uczestnicy nie mogą mieć historii udaru, odwracalnego niedokrwiennego deficytu neurologicznego lub przejściowego ataku niedokrwiennego w ciągu 90 dni przed rejestracją w Kroku 1.
• Uczestnicy nie mogą mieć wcześniejszego lub współistniejącego nowotworu, którego naturalny przebieg lub leczenie (zdaniem lekarza prowadzącego) może zakłócić ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności schematu badawczego.
  Uczestnicy z radykalnie leczonym rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym skóry, powierzchownym rakiem pęcherza moczowego, rakiem szyjki macicy in situ i/lub rakiem piersi in situ mogą być włączeni.
• Uczestnicy nie mogą mieć niekontrolowanej układowej infekcji grzybiczej, bakteryjnej, wirusowej lub innej (zdefiniowanej jako wykazywanie ciągłych oznak/objawów związanych z infekcją i bez poprawy, pomimo odpowiednich antybiotyków lub innego leczenia) według oceny lokalnego badacza.
• Uczestnicy nie mogą być w ciąży lub karmić piersią (karmienie piersią obejmuje mleko matki podawane niemowlęciu w jakikolwiek sposób, w tym z piersi, odciągane ręcznie lub pompką).
  Osoby zdolne do rozrodu muszą zgodzić się na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji ze szczegółami podanymi jako część procesu zgody.
  Osoba, która miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 12 kolejnych miesięcy lub której nasienie prawdopodobnie zawiera plemniki, jest uważana za „zdolną do rozrodu”.
  Oprócz rutynowych metod antykoncepcji, „skuteczna antykoncepcja” obejmuje również powstrzymywanie się od aktywności seksualnej, która może skutkować ciążą, oraz zabiegi chirurgiczne mające na celu zapobieganie ciąży (lub z efektem ubocznym zapobiegania ciąży), w tym histerektomię, obustronną owariektomię, obustronną podwiązanie/zamknięcie jajowodów i wazektomię z badaniem wykazującym brak plemników w nasieniu.

Krok 2 rejestracji: Opcjonalne przejście dla wszystkich uczestników po ocenie w tygodniu 24

Kryteria włączenia:

• Uczestnicy musieli spełnić jedno lub więcej z następujących kryteriów w Kroku 1 rejestracji:

  1. Spadek objętości śledziony <10% lub wzrost objętości śledziony o dowolną objętość w stosunku do wyjściowego badania MRI (lub CT) w odpowiedzi na leczenie początkowe (momelotynib lub ruksolitynib) w stosunku do wyjściowego badania MRI (lub CT) w tygodniu 24.
  2. ≥ 3 jednostek transfuzji RBC w dowolnym 8-tygodniowym okresie rozpoczynającym się w tygodniu 16 lub później przed rejestracją w Kroku 2 LUB hemoglobina < 8 g/dL w dwóch kolejnych pomiarach w odstępie co najmniej 1 tygodnia w dowolnym 8-tygodniowym okresie rozpoczynającym się w tygodniu 16 lub później przed rejestracją w Kroku 2.
  3. Niedopuszczalne toksyczności przypisane leczeniu początkowemu (momelotynib lub ruksolitynib) stopnia ≥ 3 (lub stopnia < 3, jeśli uznane za klinicznie istotne przez lekarza prowadzącego) według oceny lekarza prowadzącego.
  4. Niezdolność do utrzymania całkowitej dziennej dawki ruksolitynibu ≥ 20 mg z powodu cytopenii lub nietolerancji (przejście tylko na momelotynib).
• Uczestnicy muszą być w stanie bezpiecznie otrzymać lek po przejściu (momelotynib lub ruksolitynib) według oceny badacza prowadzącego.
• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku w ciągu 14 dni przed rejestracją w Kroku 2.
• Uczestnicy muszą mieć obliczony klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min przy użyciu następującego wzoru Cockcrofta-Gaulta.
  Próbka musi zostać pobrana i przetworzona w ciągu 14 dni przed rejestracją w Kroku 2.
  Wzór na klirens kreatyniny można znaleźć w narzędziach na CRA Workbench https://txwb.crab.org/TXWB/Tools.aspx.