原発性IgANを有する小児患者におけるアトラセンタンの有効性、薬物動態、安全性および忍容性を評価する研究 (ADVANCE)

対象基準：

1. 小児患者の親/法的保護者による署名済みインフォームド・コンセントは、研究特有の評価が実施される前に取得されなければならない。 年齢および地域の要件に応じて、一部の参加者には同意または同意表明も必要となる場合がある。
2. Day 1時点で2歳から18歳未満の男女参加者。
3. eGFR ≥ 30 mL/min/1.73m² ただし、eGFRはスクリーニング時に修正シュワルツ式を用いて計算され、ランインプリオド中に確認される。
4. 腎生検で確認された原発性IgAN*であり、生検はスクリーニングの3年以内に実施され、尿細管間質性線維化＜50％、半月体形成＜25％であること。 スクリーニングから3年以内の腎生検が利用できない場合、参加者の計画された診断アプローチおよび臨床管理の一部であれば、腎生検を実施してもよい。
5. 原発性IgANの診断による蛋白尿であり、UPCR ≥ 1 g/g (113 mg/mmol) で評価されること。これは、Day -90およびDay -60のスクリーニング時、およびランインプリオド中に、Day 1の少なくとも120日前から最大耐容用量のACE阻害薬/ARBによる治療にもかかわらず、FMVから採取されたサンプルに基づく。注：UPCRは、Day -90では1回のFMVサンプルに基づき、Day -60の訪問およびランインプリオド中では2回のFMVサンプルの幾何平均に基づいて評価される。
6. すべての参加者は、最初の研究薬投与の少なくとも120日前から、支持療法（ACE阻害薬またはARBの安定した用量レジメンを含む）を継続していること。用量は、体重あたりの地域承認最大日用量、または最大耐容用量（小児使用に関する治験責任医師の判断による）のいずれかであること。 さらに、参加者が利尿薬、他の降圧薬、またはIgANのための他の背景薬（SGLT2阻害薬など）を服用している場合、その用量も研究治療の最初の投与の少なくとも120日前から安定していること。 注：ACE阻害薬およびARBに対するアレルギーまたは不耐性のある参加者は、本研究に参加可能である。 RAS阻害薬に対するアレルギーまたは不耐性のある参加者は参加可能であるが、治療を受ける全母集団の約5％（最大2名）を超えない。
7. 登録される小児参加者の最小体重は、スクリーニング時およびDay 1に確認された時点で10 kgであること。
8. 親/保護者は、治験責任医師と十分に意思疎通ができ、その子供に関する研究の要件を理解し遵守できること。

除外基準：

1. 登録時に、または登録の5半減期内、または登録の30日以内（いずれか長い方）に、他の研究薬試験に参加している、または他の研究薬を使用していること。または地域規制でより長い期間が要求される場合はそれに従う。
2. 研究薬またはその添加物、または類似の化学クラスの薬剤に対する過敏症の既往歴。
3. 治験責任医師が定義する二次性IgAN。二次性IgANは、治療前の肝硬変、セリアック病、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染、単純ヘルペスウイルス感染、疱疹状皮膚炎、血清陰性関節炎、小細胞癌、リンパ腫、播種性結核、閉塞性細気管支炎、炎症性腸疾患、家族性地中海熱に関連する可能性がある。
4. 典型的な触知可能な紫斑（関節痛および腹痛の有無を問わず）に基づくIgA血管炎（IgAVまたはヘノッホ・シェーンライン紫斑病）の臨床診断。
5. スクリーニング時およびベースライン/Day 1に確認された、有意な尿路閉塞または排尿困難の証拠、または有意な尿路閉塞または排尿困難を引き起こす尿路障害。
6. スクリーニング時および最初の研究薬投与前の時点で、IgAN以外のCKDの併存診断。
7. スクリーニングの4週間以内に、急性腎障害ネットワーク（AKIN）基準で定義される現在の急性腎障害（AKI）。
8. スクリーニング前3か月以内、またはスクリーニングおよびランインプリオド中に、eGFRが50％低下することにより定義される急速進行性糸球体腎炎（RPGN）の存在。
9. 治験責任医師の判断に基づく、スクリーニング時点でのネフローゼ症候群の存在。
10. スクリーニング時のBNP値＞200 pg/mL。
11. スクリーニング時のヘモグロビンが9 g/dL未満、またはスクリーニングの3か月以内に貧血のための輸血の既往歴。
12. スクリーニング時の血小板数＜80,000/μL。
13. Day 1時点で、参加者の体重が当初スクリーニングされたコホートの下限を下回り、かつより低体重のコホートが登録開放されていないこと。
14. 治療前の先天性心疾患、心不全、または肺水腫、制御不能な末梢浮腫、胸水、腹水などの臨床的に有意な体液貯留の既知の既往歴。
15. 治療前のIgAN疾患の治療のための、レイコウトウ（Tripterygium wilfordii）、シノメニウム（Caulis sinomeniiおよびSinomenium acutum）などに限定されない、ホメオパシーおよび/または漢方薬の現在の使用。
16. スクリーニング時点で過去3年以内のアルコールまたは違法薬物関連障害の既往歴。
17. スクリーニング時に得られた3回の測定値の平均に基づき、確認された血圧が、12歳から18歳未満で収縮期＞150 mmHgまたは拡張期＞95 mmHg、6歳から12歳未満で収縮期＞140 mmHgまたは拡張期＞90 mmHg、2歳から6歳未満で収縮期＞120 mmHgまたは拡張期＞80 mmHgであること。またはスクリーニング時の臨床的に有意な低血圧。

18. 最初の研究薬投与の120日前（リツキシマブの場合は180日前）以内に、シクロホスファミド、リツキシマブ、インフリキシマブ、カナキヌマブ、ミコフェノール酸モフェチル（MMF）またはミコフェノール酸ナトリウム（MPS）、カルシニューリン阻害薬、補体阻害薬、経口ブデソニド（任意の用量）、全身性コルチコステロイド曝露（プレドニゾン/プレドニゾロン換算で≥0.5 mg/kg/日または1日当たり＞7.5 mgの総曝露）などに限定されない、免疫抑制剤または他の免疫調節剤による既往治療。

    最初の研究薬投与の120日前以内に、エンドセリン（受容体）拮抗薬（スパルセンタンを含む）による治療。

19. 治療前の臓器移植の既往歴（角膜移植の既往歴のある被験者は除外されない）。
20. 治療前の主要な併存疾患（以下に限定されない）：進行性心疾患（例：NYHAクラスIII（6歳から18歳未満）、ロスクラスIII（2歳から6歳未満））、重度の肺疾患（例：WHOクラスIII（17歳の場合）、肺血管研究所（PVRI）クラスIII（2歳から17歳未満））、または治験責任医師の意見により被験者の研究参加を妨げる肝疾患（例：活動性肝炎）。
21. 治療前に、被験者の研究参加を妨げると考えられるあらゆる医学的状態。
22. 研究薬投与の14日以内の活動性の全身性細菌、ウイルス（COVID-19を含む）または真菌感染。
23. 研究薬投与の7日以内の発熱（≥ 38°C（100.4°F））の存在。
24. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染（HIVの既知の既往歴、またはスクリーニング時のHIV抗体検査陽性）。

25. 肝疾患、例えば活動性B型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染（スクリーニング時にB型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性またはC型肝炎ウイルスリボ核酸（HCV-RNA）陽性と定義される）、または以下に定義されるスクリーニングおよびベースライン時の異常な肝機能検査で示される肝障害：

    • ALT、AST、GGT、アルカリホスファターゼのいずれかの単一パラメータが正常上限（ULN）の3倍を超えてはならない。
    • 血清ビリルビンはULNの2倍を超えてはならない。
26. 過去5年以内のあらゆる臓器系の悪性腫瘍の既往歴（根治的治療を目的とした限局性基底細胞癌または子宮頸部上皮内癌を除く）、治療の有無を問わず、局所再発または転移の証拠の有無を問わない。2歳から5歳未満の小児の場合、あらゆる臓器系の悪性腫瘍の既往歴（限局性基底細胞癌または子宮頸部上皮内癌を除く）、治療の有無を問わず、出生時および新生児期・小児期に診断された悪性腫瘍を含み、局所再発または転移の証拠の有無を問わない。
27. 妊娠中または授乳中の女性参加者（妊娠可能な女性）。妊娠は、スクリーニング時のヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）検査陽性により確認された、受精後から妊娠終了までの女性の状態と定義される。
28. 治療前に禁止療法を服用している被験者。
29. 妊娠可能な女性（初潮から閉経までの生理的に妊娠可能なすべての女性と定義される）は、研究治療中および研究治療中止後1か月間、高度に効果的な避妊法（失敗率＜1％/年）を使用していない限り参加できない。

高度に効果的な避妊法には以下が含まれる：

• 完全禁欲（参加者の好みおよび通常の生活様式と一致する場合）。 周期的禁欲（例：カレンダー法、排卵法、症状体温法、排卵後法）および体外射精は受容可能な避妊法ではないことに注意。
• 研究治療開始の少なくとも6週間前の両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無を問わず）、全子宮摘出術または両側卵管切除術。 卵巣摘出術のみの場合、女性の生殖状態が追跡ホルモンレベル評価により確認された場合にのみ、妊娠可能でないとみなされる。
• 両側卵管閉塞、両側卵管結紮（研究治療開始の少なくとも6週間前）。
• 女性参加者の男性パートナー（複数可）の不妊手術（精管切除術）が、スクリーニングの少なくとも6か月前に行われ、かつパートナー（複数可）が手術成功の医学的確認を受けていること。
• ホルモン避妊法の使用：
• 排卵抑制を伴う併用（エストロゲンおよびプロゲストゲン含有）ホルモン避妊法；経口、膣内または経皮。
• プロゲストゲンのみのホルモン避妊法（排卵抑制が主要または唯一の作用機序でない場合）：経口、注射または埋め込み。
• 子宮内避妊器具（IUD）または子宮内ホルモン放出システム（IUS）。ホルモン避妊法を使用する場合、女性は研究治療開始の最低3か月前から同じ方法で安定していること。 地域規制が上記の避妊法よりも厳しい場合は、地域規制が適用され、ICFに記載される。
• 30. 妊娠可能な男性参加者の場合、参加者は研究治療中およびその後少なくとも1か月間、子供を作る意図または精子提供を意図してはならない。
• 妊娠可能な女性（WOCBP）との性的関係にあるすべての妊娠可能な男性参加者は、試験中および最終研究薬投与後最大1か月間、コンドームの使用に同意しなければならない。 男性参加者は、思春期後は、両側睾丸摘出術による永久的な不妊でない限り、妊娠可能とみなされる。