Studie zur Bewertung der Wirksamkeit, Pharmakokinetik, Sicherheit und Verträglichkeit von Atrasentan bei pädiatrischen Patienten mit primärer IgAN

Einschlusskriterien:

1. Vor Durchführung studienspezifischer Untersuchungen muss eine schriftliche Einverständniserklärung der Eltern/gesetzlichen Vormund(e) für den pädiatrischen Patienten eingeholt werden. Je nach Alter und lokalen Anforderungen kann für einige Teilnehmer auch eine Zustimmung oder Einwilligung erforderlich sein.
2. Männliche und weibliche Teilnehmer im Alter von 2 bis < 18 Jahren am Tag 1.
3. eGFR ≥ 30 mL/min/1,73 m², wobei die eGFR mit der modifizierten Schwartz-Formel beim Screening berechnet und während der Run-in-Periode bestätigt wird.
4. Nierenbiopsie-gesicherte primäre IgAN*, mit Biopsie innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening mit < 50 % tubulointerstitieller Fibrose und < 25 % Halbmondbildungen. Falls keine Nierenbiopsie innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening verfügbar ist, kann eine Nierenbiopsie durchgeführt werden, wenn sie Teil des geplanten diagnostischen Ansatzes und der klinischen Betreuung des Teilnehmers ist.
5. Proteinurie aufgrund der primären IgAN-Diagnose, bewertet durch UPCR ≥ 1 g/g (113 mg/mmol) aus FMV beim Screening an Tag -90 und Tag -60 sowie während der Run-in-Periode trotz Behandlung mit maximal tolerierter Dosis eines ACE-Hemmers/ARB für mindestens 120 Tage vor Tag 1. Hinweis: UPCR wird basierend auf einer FMV-Probe an Tag -90 und dem geometrischen Mittel von 2 FMV-Proben für den Besuch an Tag -60 und während der Run-in-Periode bewertet.
6. Alle Teilnehmer müssen unterstützende Therapie erhalten, einschließlich einer stabilen Dosierung eines ACE-Hemmers oder ARB in entweder der lokal zugelassenen maximalen Tagesdosis pro Körpergewicht oder der maximal tolerierten Dosis (nach Ermessen des Prüfers für pädiatrische Anwendung), für mindestens 120 Tage vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments. Zusätzlich, wenn Teilnehmer Diuretika, andere blutdrucksenkende Medikamente oder andere Hintergrundmedikamente für IgAN (wie SGLT2-Hemmer) einnehmen, sollten die Dosen ebenfalls mindestens 120 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung stabilisiert sein. Hinweis: Teilnehmer mit Allergien oder Unverträglichkeiten gegenüber ACE-Hemmern und ARB sind für die Studie geeignet. Teilnehmer mit Allergien oder Unverträglichkeiten gegenüber RAS-Hemmern sind geeignet, werden aber ~5 % der behandelten Gesamtpopulation nicht überschreiten (maximal 2 Teilnehmer).
7. Das Mindestkörpergewicht der eingeschlossenen pädiatrischen Teilnehmer beträgt 10 kg beim Screening und wird am Tag 1 bestätigt.
8. Die Eltern/Vormund(e) müssen in der Lage sein, gut mit dem Prüfer zu kommunizieren und die Anforderungen der Studie für ihr Kind zu verstehen und einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnahme an einer anderen Prüfpräparatestudie oder Verwendung anderer Prüfpräparate zum Zeitpunkt der Einschreibung oder innerhalb von 5 Eliminationshalbwertszeiten der Einschreibung oder innerhalb von 30 Tagen nach der Einschreibung, je nachdem, was länger ist; oder länger, wenn lokale Vorschriften dies erfordern.
2. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder dessen Hilfsstoffe oder gegen Medikamente ähnlicher chemischer Klassen.
3. Jede sekundäre IgAN, wie vom Prüfer definiert; sekundäre IgAN kann mit Zirrhose, Zöliakie, HIV-Infektion, Herpes-simplex-Virusinfektion, Dermatitis herpetiformis, seronegativer Arthritis, kleinzelligem Karzinom, Lymphom, disseminierter Tuberkulose, Bronchiolitis obliterans, entzündlicher Darmerkrankung und familiärem Mittelmeerfieber vor der Behandlung assoziiert sein.
4. Klinische Diagnose einer IgA-Vaskulitis (IgAV oder Henoch-Schönlein-Purpura) basierend auf typischer palpabler Purpura mit oder ohne Arthralgie und Bauchschmerzen.
5. Nachweis signifikanter Harnwegsobstruktion oder Schwierigkeiten beim Wasserlassen, jegliche Harnwegserkrankung, die signifikante Harnwegsobstruktion oder Schwierigkeiten beim Wasserlassen beim Screening verursacht und bei Baseline/Tag 1 bestätigt wird.
6. Gleichzeitige Diagnose einer CKD außer IgAN beim Screening und vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
7. Aktuelles akutes Nierenversagen (AKI), definiert nach AKIN-Kriterien innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening.
8. Vorliegen einer rasch progredienten Glomerulonephritis (RPGN), definiert als 50 %iger Abfall der eGFR innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder während des Screenings und der Run-in-Periode.
9. Vorliegen eines nephrotischen Syndroms beim Screening nach Ermessen des Prüfers.
10. BNP-Wert > 200 pg/mL beim Screening.
11. Hämoglobin unter 9 g/dL beim Screening oder vorherige Bluttransfusion wegen Anämie innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening.
12. Thrombozytenzahl < 80.000/μL beim Screening.
13. Am Tag 1 liegt das Körpergewicht der Teilnehmer unter der unteren Grenze der Kohorte, in der der Teilnehmer ursprünglich gescreent wurde, und die Kohorte mit niedrigerem Körpergewicht ist nicht für die Einschreibung geöffnet.
14. Bekannte Vorgeschichte von angeborener Herzerkrankung, Herzinsuffizienz oder klinisch signifikanter Flüssigkeitsretention wie Lungenödem, unkontrolliertes peripheres Ödem, Pleuraerguss oder Aszites vor der Behandlung.
15. Aktuelle Anwendung homöopathischer und/oder pflanzlicher Medikamente zur Behandlung von IgAN, wie z. B. aber nicht beschränkt auf Tripterygium wilfordii (Lei Gong Teng), Caulis sinomenii und Sinomenium acutum vor der Behandlung.
16. Vorgeschichte einer alkohol- oder drogenbedingten Störung innerhalb der letzten 3 Jahre beim Screening.
17. Bestätigter Blutdruck > 150 mmHg systolisch oder > 95 mmHg diastolisch für 12 bis < 18 Jahre; > 140 mmHg systolisch oder > 90 mmHg diastolisch für 6 bis < 12 Jahre; > 120 mmHg systolisch oder > 80 mmHg diastolisch für 2 bis < 6 Jahre; basierend auf dem Mittelwert von 3 Messungen beim Screening; oder klinisch signifikante Hypotonie beim Screening.

18. Teilnehmer, die zuvor mit immunsuppressiven oder anderen immunmodulatorischen Wirkstoffen behandelt wurden, wie z. B. aber nicht beschränkt auf Cyclophosphamid, Rituximab, Infliximab, Canakinumab, Mycophenolat-Mofetil (MMF) oder Mycophenolat-Natrium (MPS), Calcineurininhibitoren, Komplementinhibitoren, oralem Budesonid in beliebiger Dosis, systemischer Kortikosteroidexposition ≥ 0,5 mg/kg/Tag oder > 7,5 mg Gesamtexposition an einem einzigen Tag Prednison/Prednisolon-Äquivalent innerhalb von 120 Tagen (oder 180 Tagen für Rituximab) vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.

    Teilnehmer, die mit Endothelin-(Rezeptor-)Antagonisten (einschließlich Sparsentan) innerhalb von 120 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments behandelt wurden.

19. Vorgeschichte von Organtransplantation (Teilnehmer mit Vorgeschichte von Hornhauttransplantation sind nicht ausgeschlossen) vor der Behandlung.
20. Schwere gleichzeitige Komorbiditäten vor der Behandlung, einschließlich aber nicht beschränkt auf fortgeschrittene Herzerkrankung (z. B. NYHA-Klasse III (für Alter 6 bis < 18 Jahre), Ross-Klasse III (für Alter 2 bis < 6 Jahre)), schwere Lungenerkrankung (z. B. WHO-Klasse III (für Alter 17 Jahre); PVRI-Klasse III (für 2 bis < 17 Jahre)) oder Lebererkrankung (z. B. aktive Hepatitis), die nach Ansicht des Prüfers die Teilnahme des Probanden an der Studie ausschließt.
21. Jeglicher medizinischer Zustand, von dem angenommen wird, dass er die Teilnahme des Probanden an der Studie vor der Behandlung wahrscheinlich beeinträchtigt.
22. Aktive systemische bakterielle, virale (einschließlich COVID-19) oder Pilzinfektion innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments.
23. Vorliegen von Fieber ≥ 38 °C (100,4 °F) innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments.
24. HIV-Infektion (bekannte HIV-Vorgeschichte oder positiver HIV-Antikörpertest beim Screening).

25. Lebererkrankung, wie aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion, definiert als Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-positiv oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-RNA)-positiv beim Screening, oder Leberschädigung, angezeigt durch abnorme Leberfunktionstests beim Screening und bei Baseline wie unten definiert:

    • Jeder einzelne Parameter von ALT, AST, GGT, alkalischer Phosphatase darf das 3-fache der oberen Normgrenze (ULN) nicht überschreiten.
    • Serumbilirubin darf das 2-fache der ULN nicht überschreiten.
26. Vorgeschichte von Malignität jeglichen Organsystems (außer lokalisiertem Basalzellkarzinom der Haut oder in-situ-Zervixkarzinom mit kurativer Absicht behandelt), behandelt oder unbehandelt, innerhalb der letzten 5 Jahre, unabhängig von Nachweis lokaler Rezidive oder Metastasen; für Kinder im Alter von 2 bis < 5 Jahren, Vorgeschichte von Malignität jeglichen Organsystems (außer lokalisiertem Basalzellkarzinom der Haut oder in-situ-Zervixkarzinom), behandelt oder unbehandelt, einschließlich bei Geburt und während der neonatalen und kindlichen Zeit diagnostizierter Malignome, unabhängig von Nachweis lokaler Rezidive oder Metastasen.
27. Schwangere oder stillende weibliche Teilnehmer (mit Kinderwunschpotenzial), wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest beim Screening.
28. Probanden, die vor der Behandlung verbotene Therapien einnehmen.
29. Frauen mit Kinderwunschpotenzial, definiert als alle Frauen physiologisch in der Lage, schwanger zu werden von der Menarche bis zur Menopause, es sei denn, sie verwenden hochwirksame Verhütungsmethoden (Versagensrate < 1 % pro Jahr) während der Einnahme der Studienbehandlung und für 1 Monat nach Beendigung der Studienbehandlung.

Hochwirksame Verhütungsmethoden umfassen:

• Totale Enthaltsamkeit (wenn dies im Einklang mit der bevorzugten und üblichen Lebensweise des Teilnehmers steht). Hinweis: Periodische Enthaltsamkeit (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, Postovulationsmethoden) und Coitus interruptus sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
• Bilaterale Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie, totale Hysterektomie oder bilaterale Salpingektomie mindestens sechs Wochen vor der Einnahme der Studienbehandlung. Bei alleiniger Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch Nachuntersuchung der Hormonspiegel bestätigt wurde, gelten sie als nicht kinderwunschfähig.
• Bilaterale Tubenokklusion, bilaterale Tubenligatur (mindestens sechs Wochen vor der Einnahme der Studienbehandlung).
• Sterilisation (Vasektomie) des männlichen Partners/der männlichen Partner der weiblichen Teilnehmerin mindestens 6 Monate vor dem Screening, vorausgesetzt, der Partner/die Partner hat/haben eine medizinische Bestätigung des chirurgischen Erfolgs erhalten.
• Verwendung hormoneller Verhütungsmethoden:
• Kombinierte hormonelle Kontrazeption (enthält Östrogen und Gestagen) assoziiert mit Ovulationshemmung; oral, intravaginal oder transdermal.
• Nur Gestagen-haltige hormonelle Kontrazeption (bei der Ovulationshemmung nicht der primäre oder einzige Wirkmechanismus ist): oral, injizierbar oder implantierbar.
• Intrauterinpessar (IUP) oder intrauterines Hormonfreisetzungssystem (IUS). Bei Verwendung hormoneller Kontrazeption sollten Frauen mindestens 3 Monate vor der Einnahme der Studienbehandlung stabil auf derselben Methode gewesen sein. Wenn lokale Vorschriften strenger sind als die oben aufgeführten Verhütungsmethoden, gelten lokale Vorschriften und werden in der ICF beschrieben. 30. Für fruchtbare männliche Teilnehmer dürfen Teilnehmer nicht beabsichtigen, ein Kind zu zeugen oder Sperma zu spenden, während sie die Studienbehandlung einnehmen und für mindestens 1 Monat danach für Männer.
• Alle fruchtbaren männlichen Teilnehmer in einer sexuellen Beziehung mit einer WOCBP müssen der Verwendung eines Kondoms während der Studie und bis zu einem Monat nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments zustimmen. Ein männlicher Teilnehmer gilt nach der Pubertät als fruchtbar, es sei denn, er ist durch bilaterale Orchiektomie dauerhaft steril.