Исследование по оценке эффективности, фармакокинетики, безопасности и переносимости атрасентана у педиатрических пациентов с первичным IgAN (ADVANCE)

Критерии включения:

1. До проведения любых специфических для исследования оценок должно быть получено подписанное информированное согласие от родителя(ей)/законного(ых) опекуна(ов) педиатрического пациента.
   Для некоторых участников в зависимости от их возраста и местных требований также может потребоваться согласие или согласие-асент.
2. Участники мужского и женского пола в возрасте от 2 до < 18 лет на День 1.
3. рСКФ ≥ 30 мл/мин/1,73м²,
   где рСКФ рассчитывается с использованием модифицированной формулы Шварца при Скрининге и подтверждается в течение Периода ввода.
4. Подтвержденная биопсией почки первичная IgAN*, при этом биопсия должна быть выполнена в течение 3 лет до Скрининга с < 50% тубулоинтерстициального фиброза и < 25% полулуний.
   В случае, если биопсия почки в течение 3 лет до Скрининга недоступна, биопсия почки может быть выполнена, если она является частью запланированного диагностического подхода и клинического ведения участника.
5. Протеинурия, обусловленная первичным диагнозом IgAN, оцениваемая по отношению белок/креатинин в моче (UPCR) ≥ 1 г/г (113 мг/ммоль), взятом из утренней порции мочи (FMV) при Скрининге на День -90 и День -60, а также в течение Периода ввода, несмотря на лечение максимальной переносимой дозой ингибитора АПФ/БРА в течение как минимум 120 дней до Дня 1. Примечание: UPCR будет оцениваться на основе одного образца FMV на День -90 и на основе среднего геометрического 2 образцов FMV для визита на День -60 и в течение Периода ввода.
6. Все участники должны получать поддерживающую терапию, включая стабильный режим дозирования ингибитора АПФ или БРА в либо максимальной суточной дозе, одобренной местно на килограмм массы тела, либо максимальной переносимой дозе (по мнению исследователя для педиатрического применения), в течение как минимум 120 дней до первого введения исследуемого препарата.
   Кроме того, если участники принимают диуретики, другие антигипертензивные препараты или другие фоновые препараты для IgAN (такие как ингибиторы SGLT2), дозы также должны быть стабилизированы как минимум за 120 дней до первого введения исследуемого лечения.
   Примечание: Участники с аллергией или непереносимостью ингибиторов АПФ и БРА имеют право на участие в исследовании.
   Участники с аллергией или непереносимостью ингибиторов РАС имеют право на участие, но их количество не превысит ~5% от общей популяции, получающей лечение (максимум 2 участника).
7. Минимальная масса тела зарегистрированных педиатрических участников составляет 10 кг при Скрининге и подтверждается на День 1.
8. Родитель(и)/опекун(ы) должны уметь хорошо общаться с исследователем, понимать и соблюдать требования исследования для своего ребенка.

Критерии исключения:

1. Участие в любом другом исследовании с исследуемым препаратом или использование других исследуемых препаратов на момент включения, или в течение 5 периодов полувыведения до включения, или в течение 30 дней до включения, в зависимости от того, что дольше; или дольше, если требуется местными нормативными актами.
2. Анамнез гиперчувствительности к любому из исследуемых препаратов или его вспомогательным веществам, или к препаратам схожих химических классов.
3. Любая вторичная IgAN, определяемая исследователем; вторичная IgAN может быть связана с циррозом, целиакией, инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), инфекцией вируса простого герпеса, герпетиформным дерматитом, серонегативным артритом, мелкоклеточной карциномой, лимфомой, диссеминированным туберкулезом, облитерирующим бронхиолитом, воспалительным заболеванием кишечника и семейной средиземноморской лихорадкой до лечения.
4. Клинический диагноз IgA-васкулита (IgAV или пурпура Шенлейна-Геноха), основанный на типичной пальпируемой пурпуре с артралгией и болью в животе или без них.
5. Признаки значительной обструкции мочевыводящих путей или затрудненного мочеиспускания, любого заболевания мочевыводящих путей, вызывающего значительную обструкцию или затруднение мочеиспускания при Скрининге и подтвержденного на Базовом визите/День 1.
6. Сопутствующий диагноз ХБП, отличный от IgAN, при Скрининге и до первого введения исследуемого препарата.
7. Текущее острое повреждение почек (ОПП), определенное по критериям сети по острому повреждению почек (AKIN) в течение 4 недель до Скрининга.
8. Наличие быстро прогрессирующего гломерулонефрита (БПГН), определяемого как снижение рСКФ на 50% в течение 3 месяцев до Скрининга или в течение периодов Скрининга и ввода.
9. Наличие нефротического синдрома при Скрининге по мнению исследователя.
10. Уровень BNP >200 пг/мл при Скрининге.
11. Уровень гемоглобина ниже 9 г/дл при Скрининге или предшествующий анамнез переливания крови по поводу анемии в течение 3 месяцев до Скрининга.
12. Количество тромбоцитов <80 000/мкл при Скрининге.
13. На День 1 масса тела участника опускается ниже нижнего предела когорты, в которую участник был первоначально включен при скрининге, и когорта с более низкой массой тела не открыта для включения.
14. Известный анамнез врожденного порока сердца, сердечной недостаточности или клинически значимой задержки жидкости, такой как отек легких, неконтролируемый периферический отек, плевральный выпот или асцит до лечения.
15. Текущее использование любых гомеопатических и/или растительных препаратов для лечения болезни IgAN, таких как, но не ограничиваясь, Tripterygium wilfordii (Лэй Гун Тэн), Caulis sinomenii и Sinomenium acutum до лечения.
16. Анамнез расстройства, связанного с алкоголем или запрещенными наркотиками, в течение последних 3 лет на момент Скрининга.
17. Подтвержденное артериальное давление >150 мм рт.ст. систолическое или >95 мм рт.ст. диастолическое для возраста от 12 до <18 лет; >140 мм рт.ст. систолическое или >90 мм рт.ст. диастолическое для возраста от 6 до <12 лет; >120 мм рт.ст. систолическое или >80 мм рт.ст. диастолическое для возраста от 2 до <6 лет; на основе среднего значения 3 измерений, полученных при Скрининге; или клинически значимая гипотензия при скрининге.

18. Участники, ранее получавшие лечение иммуносупрессивными или другими иммуномодулирующими средствами, такими как, но не ограничиваясь, циклофосфамид, ритуксимаб, инфликсимаб, канакинумаб, микофенолата мофетил (MMF) или микофенолата натрий (MPS), ингибиторами кальциневрина, ингибиторами комплемента, пероральным буденонидом в любой дозе, системным воздействием кортикостероидов ≥0,5 мг/кг/сут или > 7,5 мг общего воздействия в один день в эквиваленте преднизолона/преднизолона в течение 120 дней (или 180 дней для ритуксимаба) до первого введения исследуемого препарата.

    Участники, получавшие лечение антагонистами эндотелиновых (рецепторов) (включая спарсентан) в течение 120 дней до первого введения исследуемого препарата.

19. Анамнез трансплантации органов (субъекты с анамнезом трансплантации роговицы не исключаются) до лечения.
20. Основные сопутствующие коморбидности до лечения, включая, но не ограничиваясь, тяжелым сердечным заболеванием (например, NYHA класс III (для возраста от 6 до <18 лет), класс Росса III (для возраста от 2 до <6 лет)), тяжелым заболеванием легких (например, класс ВОЗ III (для возраста 17 лет); класс Исследовательского института легочных сосудов (PVRI) III (для 2-<17 лет)) или заболеванием печени (например, активный гепатит), которые, по мнению исследователя, препятствуют участию субъекта в исследовании.
21. Любое медицинское состояние, которое, как считается, может помешать участию субъекта в исследовании до лечения.
22. Активная системная бактериальная, вирусная (включая COVID-19) или грибковая инфекция в течение 14 дней до введения исследуемого препарата.
23. Наличие лихорадки ≥ 38°C (100,4°F) в течение 7 дней до введения исследуемого препарата.
24. Инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (известный анамнез ВИЧ или положительный тест на антитела к ВИЧ при Скрининге).

25. Заболевание печени, такое как активная инфекция вируса гепатита B (HBV) или вируса гепатита C (HCV), определяемая как положительный поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) или положительная рибонуклеиновая кислота вируса гепатита C (HCV-PHK) при Скрининге, или повреждение печени, указанное аномальными тестами функции печени при Скрининге и Базовом визите, как определено ниже:

    • Любой отдельный параметр АЛТ, АСТ, ГГТ, щелочной фосфатазы не должен превышать 3-кратного верхнего предела нормы (ВПН)
    • Сывороточный билирубин не должен превышать 2-кратного ВПН
26. Анамнез злокачественного новообразования любой системы органов (кроме локализованной базальноклеточной карциномы кожи или рака шейки матки in situ, леченного с целью излечения), леченного или нелеченного, в течение последних 5 лет, независимо от наличия признаков местного рецидива или метастазов; для детей в возрасте от 2 до <5 лет - анамнез злокачественного новообразования любой системы органов (кроме локализованной базальноклеточной карциномы кожи или рака шейки матки in situ), леченного или нелеченного, включая злокачественные новообразования, диагностированные при рождении и в неонатальном и детском возрасте, независимо от наличия признаков местного рецидива или метастазов.
27. Беременные или кормящие (лактирующие) женщины-участницы (детородного потенциала), где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) при Скрининге.
28. Субъекты, принимающие запрещенные терапии до лечения.
29. Женщины детородного потенциала, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть от менархе до наступления менопаузы, если они не используют высокоэффективные методы контрацепции (частота неудач < 1% в год) во время приема исследуемого лечения и в течение 1 месяца после прекращения приема исследуемого лечения.

Высокоэффективные методы контрацепции включают:

• Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни участника).
  Обратите внимание, что периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и прерванный половой акт не являются приемлемыми методами контрацепции.
• Двусторонняя овариэктомия с гистерэктомией или без нее, тотальная гистерэктомия или двусторонняя сальпингэктомия как минимум за шесть недель до приема исследуемого лечения.
  В случае только овариэктомии женщины считаются не имеющими детородного потенциала только тогда, когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
• Двусторонняя окклюзия маточных труб, двусторонняя перевязка маточных труб (как минимум за шесть недель до приема исследуемого лечения).
• Стерилизация (вазэктомия) партнера(ов) мужского пола женщины-участницы как минимум за 6 месяцев до скрининга при условии, что партнер(ы) получил(и) медицинское подтверждение успеха операции.
• Использование гормональных методов контрацепции:
• Комбинированная (содержащая эстроген и прогестаген) гормональная контрацепция, связанная с ингибированием овуляции; пероральная, интравагинальная или трансдермальная.
• Прогестагеновая гормональная контрацепция (где ингибирование овуляции не является основным или единственным механизмом действия): пероральная, инъекционная или имплантируемая.
• Внутриматочная спираль (ВМС) или внутриматочная гормональная система (ВМГС).
  В случае использования гормональной контрацепции женщины должны быть стабильны на одном и том же методе как минимум в течение 3 месяцев до приема исследуемого лечения.
  Если местные нормативные акты более строгие, чем перечисленные выше методы контрацепции, применяются местные нормативные акты, и они будут описаны в ИДС.
• Для фертильных участников мужского пола участники не должны планировать зачатие ребенка или донорство спермы во время приема исследуемого лечения и как минимум в течение 1 месяца после этого для мужчин.
• Все фертильные участники мужского пола, состоящие в половых отношениях с женщиной детородного потенциала (ЖДП), должны согласиться на использование презерватива во время исследования и до одного месяца после последнего введения исследуемого препарата.
  Участник мужского пола считается фертильным после полового созревания, если он не является постоянно стерильным в результате двусторонней орхидэктомии/орхэктомии.