Étude visant à évaluer l'efficacité, la pharmacocinétique, la sécurité et la tolérance de l'atrasentan chez les patients pédiatriques atteints d'IgAN primaire (ADVANCE)

Critères d'inclusion :

1. Un consentement éclairé signé par le(s) parent(s)/tuteur(s) légal(aux) pour le patient pédiatrique doit être obtenu avant toute évaluation spécifique à l'étude. Un consentement ou un assentiment peut également être requis pour certains participants en fonction de leur âge et des exigences locales.
2. Participants masculins et féminins âgés de 2 à < 18 ans au Jour 1.
3. DFGe ≥ 30 mL/min/1,73m² où le DFGe est calculé à l'aide de la formule de Schwartz modifiée lors du dépistage et confirmé pendant la période de rodage.
4. Néphropathie à IgA primaire prouvée par biopsie rénale*, avec biopsie réalisée dans les 3 ans précédant le dépistage, avec < 50 % de fibrose tubulo-interstitielle et < 25 % de croissants. Si une biopsie rénale datant de moins de 3 ans avant le dépistage n'est pas disponible, une biopsie rénale peut être réalisée si elle fait partie de l'approche diagnostique planifiée et de la prise en charge clinique du participant.
5. Protéinurie due au diagnostic primaire de néphropathie à IgA, évaluée par un rapport protéinurie/créatininurie (RPCU) ≥ 1 g/g (113 mg/mmol) prélevé sur échantillon d'urine du matin (FMV) lors du dépistage aux jours -90 et -60, ainsi que pendant la période de rodage, malgré un traitement à la dose maximale tolérée d'inhibiteur de l'ECA/ARA2 pendant au moins 120 jours avant le Jour 1. Remarque : le RPCU sera évalué sur la base d'un échantillon FMV au jour -90 et sur la moyenne géométrique de 2 échantillons FMV pour la visite du jour -60 et pendant la période de rodage.
6. Tous les participants doivent avoir bénéficié de soins de soutien, y compris un régime posologique stable d'inhibiteur de l'ECA ou d'ARA2, soit à la dose quotidienne maximale approuvée localement par poids corporel, soit à la dose maximale tolérée (selon l'appréciation de l'investigateur pour l'usage pédiatrique), pendant au moins 120 jours avant la première administration du médicament de l'étude. De plus, si les participants prennent des diurétiques, d'autres médicaments antihypertenseurs ou d'autres traitements de fond pour la néphropathie à IgA (tels que les inhibiteurs du SGLT2), les doses doivent également être stabilisées pendant au moins 120 jours avant la première administration du traitement de l'étude. Remarque : Les participants présentant des allergies ou une intolérance aux inhibiteurs de l'ECA et aux ARA2 sont éligibles à l'étude. Les participants présentant des allergies ou une intolérance aux inhibiteurs du SRA sont éligibles mais ne représenteront pas plus de ~5 % de la population totale traitée (maximum 2 participants).
7. Le poids corporel minimum des participants pédiatriques inscrits est de 10 kg lors du dépistage et confirmé au Jour 1.
8. Le(s) parent(s)/tuteur(s) doivent être en mesure de bien communiquer avec l'investigateur et de comprendre et respecter les exigences de l'étude pour leur enfant.

Critères d'exclusion :

1. Participation à tout autre essai de médicament expérimental ou utilisation d'autres médicaments expérimentaux au moment de l'inclusion, ou dans les 5 demi-vies d'élimination suivant l'inclusion, ou dans les 30 jours suivant l'inclusion, selon la durée la plus longue ; ou plus longtemps si requis par la réglementation locale.
2. Antécédents d'hypersensibilité à l'un des médicaments de l'étude ou à ses excipients, ou à des médicaments de classes chimiques similaires.
3. Toute néphropathie à IgA secondaire telle que définie par l'investigateur ; une néphropathie à IgA secondaire peut être associée à une cirrhose, une maladie cœliaque, une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), une infection par le virus de l'herpès simplex, une dermatite herpétiforme, une arthrite séronégative, un carcinome à petites cellules, un lymphome, une tuberculose disséminée, une bronchiolite oblitérante, une maladie inflammatoire de l'intestin et une fièvre méditerranéenne familiale avant traitement.
4. Diagnostic clinique de vascularite à IgA (IgAV ou purpura de Henoch-Schönlein) basé sur un purpura palpable typique avec ou sans arthralgie et douleur abdominale.
5. Signes d'obstruction urinaire significative ou de difficulté à uriner, ou tout trouble des voies urinaires provoquant une obstruction urinaire significative ou une difficulté à uriner lors du dépistage et confirmé à la ligne de base/Jour 1.
6. Diagnostic concomitant d'insuffisance rénale chronique (IRC) autre que la néphropathie à IgA lors du dépistage et avant la première administration du médicament de l'étude.
7. Insuffisance rénale aiguë (IRA) actuelle définie selon les critères de l'Acute Kidney Injury Network (AKIN) dans les 4 semaines précédant le dépistage.
8. Présence d'une glomérulonéphrite rapidement progressive (GNRP) définie par une baisse de 50 % du DFGe dans les 3 mois précédant le dépistage ou pendant les périodes de dépistage et de rodage.
9. Présence d'un syndrome néphrotique lors du dépistage selon l'appréciation de l'investigateur.
10. Valeur de BNP > 200 pg/mL lors du dépistage.
11. Hémoglobine inférieure à 9 g/dL lors du dépistage ou antécédents de transfusion sanguine pour anémie dans les 3 mois précédant le dépistage.
12. Numération plaquettaire < 80 000/μL lors du dépistage.
13. Au Jour 1, le poids corporel des participants est inférieur à la limite inférieure de la cohorte dans laquelle le participant a été initialement dépisté et la cohorte de poids corporel inférieur n'est pas ouverte à l'inscription.
14. Antécédents connus de cardiopathie congénitale, d'insuffisance cardiaque ou de rétention hydrique cliniquement significative telle qu'un œdème pulmonaire, un œdème périphérique non contrôlé, un épanchement pleural ou une ascite avant traitement.
15. Utilisation actuelle de tout médicament homéopathique et/ou à base de plantes pour le traitement de la néphropathie à IgA, tels que, mais sans s'y limiter, Tripterygium wilfordii (Lei Gong Teng), Caulis sinomenii et Sinomenium acutum avant traitement.
16. Antécédents de trouble lié à l'alcool ou à des drogues illicites dans les 3 années précédant le dépistage.
17. Pression artérielle confirmée > 150 mmHg systolique ou > 95 mmHg diastolique pour les 12 à < 18 ans ; > 140 mmHg systolique ou > 90 mmHg diastolique pour les 6 à < 12 ans ; > 120 mmHg systolique ou > 80 mmHg diastolique pour les 2 à < 6 ans ; basée sur la moyenne de 3 mesures obtenues lors du dépistage ; ou hypotension cliniquement significative lors du dépistage.

18. Participants précédemment traités avec des agents immunosuppresseurs ou autres immunomodulateurs tels que, mais sans s'y limiter, cyclophosphamide, rituximab, infliximab, canakinumab, mycophénolate mofétil (MMF) ou mycophénolate sodique (MPS), inhibiteurs de la calcineurine, inhibiteurs du complément, budésonide oral à toute dose, exposition systémique aux corticostéroïdes ≥ 0,5 mg/kg/jour ou > 7,5 mg d'exposition totale en une seule journée d'équivalent prednisone/prednisolone dans les 120 jours (ou 180 jours pour le rituximab) précédant la première administration du médicament de l'étude.

    Participants traités avec des antagonistes des récepteurs de l'endothéline (y compris le sparsentan) dans les 120 jours précédant la première administration du médicament de l'étude.

19. Antécédents de transplantation d'organe (les sujets avec antécédents de greffe de cornée ne sont pas exclus) avant traitement.
20. Comorbidités majeures concomitantes avant traitement, y compris, mais sans s'y limiter, cardiopathie avancée (par exemple, classe NYHA III (pour les âges 6 à < 18 ans), classe Ross III (pour les âges 2 à < 6 ans)), maladie pulmonaire sévère (par exemple, classe OMS III (pour l'âge de 17 ans) ; classe PVRI III (pour 2-< 17 ans)), ou maladie hépatique (par exemple, hépatite active) qui, de l'avis de l'investigateur, empêche la participation du sujet à l'étude.
21. Toute condition médicale jugée susceptible d'interférer avec la participation du sujet à l'étude avant traitement.
22. Infection systémique bactérienne, virale (y compris COVID-19) ou fongique active dans les 14 jours précédant l'administration du médicament de l'étude.
23. Présence de fièvre ≥ 38 °C (100,4 °F) dans les 7 jours précédant l'administration du médicament de l'étude.
24. Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (antécédents connus de VIH ou test positif pour les anticorps anti-VIH lors du dépistage).

25. Maladie hépatique, telle qu'une infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) définie par un antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) positif ou un acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (ARN-VHC) positif lors du dépistage, ou une lésion hépatique indiquée par des tests de fonction hépatique anormaux lors du dépistage et à la ligne de base, comme défini ci-dessous :

    • Aucun paramètre unique d'ALT, AST, GGT, phosphatase alcaline ne doit dépasser 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
    • La bilirubine sérique ne doit pas dépasser 2 fois la LSN
26. Antécédents de malignité de tout système organique (autre qu'un carcinome basocellulaire localisé de la peau ou un cancer du col de l'utérus in situ traité à visée curative), traité ou non, dans les 5 dernières années, qu'il y ait ou non des signes de récidive locale ou de métastases ; pour les enfants âgés de 2 à < 5 ans, antécédents de malignité de tout système organique (autre qu'un carcinome basocellulaire localisé de la peau ou un cancer du col de l'utérus in situ), traité ou non, y compris les malignités diagnostiquées à la naissance et pendant la période néonatale et infantile, qu'il y ait ou non des signes de récidive locale ou de métastases.
27. Participants féminines enceintes ou allaitantes (en âge de procréer), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire positif à la gonadotrophine chorionique humaine (hCG) lors du dépistage.
28. Sujets prenant des thérapies interdites avant traitement.
29. Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes de la ménarche jusqu'à la ménopause, sauf si elles utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces (taux d'échec < 1 % par an) pendant la prise du traitement de l'étude et pendant 1 mois après l'arrêt du traitement de l'étude.

Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

• L'abstinence totale (lorsque cela correspond au mode de vie préféré et habituel du participant). Notez que l'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, symptothermale, méthodes post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
• Ovariectomie bilatérale avec ou sans hystérectomie, hystérectomie totale ou salpingectomie bilatérale au moins six semaines avant la prise du traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, ce n'est que lorsque le statut reproductif de la femme a été confirmé par une évaluation ultérieure des taux hormonaux qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.
• Occlusion tubaire bilatérale, ligature des trompes bilatérale (au moins six semaines avant la prise du traitement de l'étude).
• Stérilisation (vasectomie) du(des) partenaire(s) masculin(s) de la participante au moins 6 mois avant le dépistage, à condition que le(s) partenaire(s) ait(aient) reçu une confirmation médicale du succès chirurgical.
• Utilisation de méthodes de contraception hormonales :
• Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation ; orale, intravaginale ou transdermique.
• Contraception hormonale à base de progestatifs uniquement (lorsque l'inhibition de l'ovulation n'est pas le mode d'action principal ou unique) : orale, injectable ou implantable.
• Dispositif intra-utérin (DIU) ou système intra-utérin libérant des hormones (SIU) En cas d'utilisation d'une contraception hormonale, les femmes doivent avoir été stables sur la même méthode pendant au moins 3 mois avant de prendre le traitement de l'étude. Si les réglementations locales sont plus strictes que les méthodes de contraception énumérées ci-dessus, les réglementations locales s'appliquent et seront décrites dans le formulaire de consentement éclairé (FCE). 30. Pour les participants masculins fertiles, les participants ne doivent pas avoir l'intention de procréer ou de donner du sperme pendant la prise du traitement de l'étude et au moins 1 mois après pour les hommes.
• Tous les participants masculins fertiles dans une relation sexuelle avec une femme en âge de procréer doivent accepter d'utiliser un préservatif pendant l'essai et jusqu'à un mois après la dernière administration du médicament de l'étude. Un participant masculin est considéré comme fertile après la puberté, sauf s'il est définitivement stérile par orchidectomie/orchiectomie bilatérale.