Estudio para Evaluar la Eficacia, Farmacocinética, Seguridad y Tolerabilidad de Atrasentán en Pacientes Pediátricos con IgAN Primaria (ADVANCE)

Criterios de inclusión:

1. Se debe obtener el consentimiento informado firmado por los padres o tutores legales del paciente pediátrico antes de realizar cualquier evaluación específica del estudio. Es posible que también se requiera consentimiento o asentimiento para algunos participantes, según su edad y los requisitos locales.
2. Participantes masculinos y femeninos de 2 a < 18 años de edad en el Día 1.
3. TFGe ≥ 30 mL/min/1.73m², donde el TFGe se calcula utilizando la fórmula de Schwartz modificada en el cribado y se confirma durante el período de preparación.
4. IgAN primaria confirmada por biopsia renal*, con biopsia realizada dentro de los 3 años anteriores al cribado, con < 50% de fibrosis tubulointersticial y < 25% de semilunas. En caso de que no se disponga de una biopsia renal dentro de los 3 años anteriores al cribado, se puede realizar una biopsia renal si forma parte del enfoque diagnóstico planificado y del manejo clínico del participante.
5. Proteinuria debida al diagnóstico primario de IgAN evaluada por UPCR ≥ 1 g/g (113 mg/mmol) muestreada de FMV en el cribado en el Día -90 y Día -60, así como durante el período de preparación, a pesar del tratamiento con la dosis máxima tolerada de IECA/ARAII durante al menos 120 días antes del Día 1. Nota: El UPCR se evaluará basándose en una muestra de FMV en el Día -90 y en la media geométrica de 2 muestras de FMV para la visita del Día -60 y durante el período de preparación.
6. Todos los participantes deben haber recibido cuidados de apoyo, incluido un régimen de dosis estable de IECA o ARAII, ya sea a la dosis diaria máxima aprobada localmente por peso corporal o a la dosis máxima tolerada (según el criterio del investigador para uso pediátrico), durante al menos 120 días antes de la primera administración del fármaco del estudio. Además, si los participantes están tomando diuréticos, otros medicamentos antihipertensivos u otros medicamentos de fondo para la IgAN (como inhibidores de SGLT2), las dosis también deben estabilizarse durante al menos 120 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Nota: Los participantes con alergias o intolerancia a los IECA y ARAII son elegibles para el estudio. Los participantes con alergias o intolerancia a los inhibidores del SRAA son elegibles, pero no excederán aproximadamente el 5% de la población total tratada (máximo de 2 participantes).
7. El peso corporal mínimo de los participantes pediátricos inscritos es de 10 kg en el cribado y confirmado en el Día 1.
8. Los padres o tutores deben poder comunicarse adecuadamente con el investigador y comprender y cumplir con los requisitos del estudio para su hijo.

Criterios de exclusión:

1. Participación en cualquier otro ensayo de fármaco en investigación o uso de otros fármacos en investigación en el momento de la inscripción, o dentro de 5 vidas medias de eliminación de la inscripción, o dentro de los 30 días posteriores a la inscripción, lo que sea más largo; o más tiempo si lo requieren las regulaciones locales.
2. Antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los fármacos del estudio o a sus excipientes, o a fármacos de clases químicas similares.
3. Cualquier IgAN secundaria según la definición del investigador; la IgAN secundaria puede asociarse con cirrosis, enfermedad celíaca, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección por virus del herpes simple, dermatitis herpetiforme, artritis seronegativa, carcinoma de células pequeñas, linfoma, tuberculosis diseminada, bronquiolitis obliterante, enfermedad inflamatoria intestinal y fiebre mediterránea familiar antes del tratamiento.
4. Diagnóstico clínico de vasculitis por IgA (IgAV o púrpura de Henoch-Schoenlein) basado en púrpura palpable típica con o sin artralgia y dolor abdominal.
5. Evidencia de obstrucción urinaria significativa o dificultad para miccionar, cualquier trastorno del tracto urinario que cause obstrucción urinaria significativa o dificultad para miccionar en el cribado y confirmado en la línea basal/Día 1.
6. Diagnóstico concurrente de ERC distinto de la IgAN en el cribado y antes de la primera administración del fármaco del estudio.
7. Lesión renal aguda (LRA) actual definida por los criterios de la Red de Lesión Renal Aguda (AKIN) dentro de las 4 semanas posteriores al cribado.
8. Presencia de glomerulonefritis rápidamente progresiva (GNPR) definida por una disminución del 50% en el TFGe dentro de los 3 meses anteriores al cribado o durante los períodos de cribado y preparación.
9. Presencia de síndrome nefrótico en el cribado según el criterio del investigador.
10. Valor de BNP >200 pg/mL en el cribado.
11. Hemoglobina por debajo de 9 g/dL en el cribado o antecedentes previos de transfusión de sangre por anemia dentro de los 3 meses posteriores al cribado.
12. Recuento de plaquetas <80,000/μL en el cribado.
13. En el Día 1, el peso corporal de los participantes cae por debajo del límite inferior de la cohorte en la que el participante fue cribado inicialmente y la cohorte de menor peso corporal no está abierta para inscripción.
14. Antecedentes conocidos de cardiopatía congénita, insuficiencia cardíaca o retención de líquidos clínicamente significativa, como edema pulmonar, edema periférico no controlado, derrame pleural o ascitis antes del tratamiento.
15. Uso actual de cualquier medicamento homeopático y/o herbal para el tratamiento de la enfermedad IgAN, como, entre otros, Tripterygium wilfordii (Lei Gong Teng), Caulis sinomenii y Sinomenium acutum antes del tratamiento.
16. Antecedentes de trastorno relacionado con alcohol o drogas ilícitas dentro de los últimos 3 años en el cribado.
17. Presión arterial confirmada >150 mmHg sistólica o >95 mmHg diastólica para edades de 12 a <18 años; >140 mmHg sistólica o >90 mmHg diastólica para edades de 6 a <12 años; >120 mmHg sistólica o >80 mmHg diastólica para edades de 2 a <6 años; basado en la media de 3 mediciones obtenidas en el cribado; o hipotensión clínicamente significativa en el cribado.

18. Participantes tratados previamente con agentes inmunosupresores u otros inmunomoduladores, como, entre otros, ciclofosfamida, rituximab, infliximab, canakinumab, micofenolato mofetilo (MMF) o micofenolato sódico (MPS), inhibidores de la calcineurina, inhibidores del complemento, budesonida oral en cualquier dosis, exposición a corticosteroides sistémicos ≥0.5 mg/kg/día o > 7.5 mg de exposición total en un solo día de equivalente de prednisona/prednisolona dentro de los 120 días (o 180 días para rituximab) antes de la primera administración del fármaco del estudio.

    Participantes tratados con antagonistas (de receptores) de endotelina (incluido esparsentán) dentro de los 120 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.

19. Antecedentes de trasplante de órganos (no se excluyen sujetos con antecedentes de trasplante de córnea) antes del tratamiento.
20. Comorbilidades concurrentes mayores antes del tratamiento, incluidas, entre otras, enfermedad cardíaca avanzada (p. ej., clase III de la NYHA (para edades de 6 a <18 años), clase III de Ross (para edades de 2 a <6 años)), enfermedad pulmonar grave (p. ej., clase III de la OMS (para edad de 17 años); clase III del Instituto de Investigación Vascular Pulmonar (PVRI) (para 2-<17 años)), o enfermedad hepática (p. ej., hepatitis activa) que, en opinión del investigador, impide la participación del sujeto en el estudio.
21. Cualquier condición médica que se considere probable que interfiera con la participación del sujeto en el estudio antes del tratamiento.
22. Infección sistémica bacteriana, viral (incluido COVID-19) o fúngica activa dentro de los 14 días anteriores a la administración del fármaco del estudio.
23. Presencia de fiebre ≥ 38°C (100.4°F) dentro de los 7 días anteriores a la administración del fármaco del estudio.
24. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (antecedentes conocidos de VIH o prueba positiva de anticuerpos contra el VIH en el cribado).

25. Enfermedad hepática, como infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) definida como antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo o ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (ARN-VHC) positivo en el cribado, o lesión hepática indicada por pruebas de función hepática anormales en el cribado y la línea basal según se define a continuación:

    • Ningún parámetro individual de ALT, AST, GGT, fosfatasa alcalina debe exceder 3 veces el límite superior de lo normal (LSN).
    • La bilirrubina sérica no debe exceder 2 veces el LSN.
26. Antecedentes de malignidad de cualquier sistema orgánico (distinto del carcinoma basocelular localizado de la piel o cáncer cervical in situ tratado con intención curativa), tratada o no tratada, dentro de los últimos 5 años, independientemente de si hay evidencia de recurrencia local o metástasis; para niños de 2 a <5 años de edad, antecedentes de malignidad de cualquier sistema orgánico (distinto del carcinoma basocelular localizado de la piel o cáncer cervical in situ), tratada o no tratada, incluidas las malignidades diagnosticadas al nacer y durante el período neonatal e infantil, independientemente de si hay evidencia de recurrencia local o metástasis.
27. Participantes femeninas embarazadas o en período de lactancia (con capacidad de gestación), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio positiva de gonadotropina coriónica humana (hCG) en el cribado.
28. Sujetos que toman terapias prohibidas antes del tratamiento.
29. Mujeres con capacidad de gestación, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas desde la menarquia hasta la menopausia, a menos que utilicen métodos anticonceptivos altamente efectivos (tasa de fallo < 1% por año) mientras toman el tratamiento del estudio y durante 1 mes después de suspender el tratamiento del estudio.

Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

• Abstinencia total (cuando esto se alinea con el estilo de vida preferido y habitual del participante). Nota: la abstinencia periódica (p. ej., métodos de calendario, ovulación, sintotérmicos, post-ovulación) y la retirada no son métodos anticonceptivos aceptables.
• Ooforectomía bilateral con o sin histerectomía, histerectomía total o salpingectomía bilateral al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer se haya confirmado mediante evaluación de niveles hormonales de seguimiento se considera que no tiene capacidad de gestación.
• Oclusión tubárica bilateral, ligadura de trompas bilateral (al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio).
• Esterilización (vasectomía) de la pareja(s) masculina(s) de la participante femenina al menos 6 meses antes del cribado, siempre que la(s) pareja(s) haya(n) recibido confirmación médica del éxito quirúrgico.
• Uso de métodos anticonceptivos hormonales:
• Anticoncepción hormonal combinada (que contenga estrógeno y progestágeno) asociada con inhibición de la ovulación; oral, intravaginal o transdérmica.
• Anticoncepción hormonal solo con progestágeno (donde la inhibición de la ovulación no es el modo de acción principal o único): oral, inyectable o implantable.
• Dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU). En caso de uso de anticoncepción hormonal, las mujeres deben haber estado estables en el mismo método durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio. Si las regulaciones locales son más estrictas que los métodos anticonceptivos enumerados anteriormente, se aplican las regulaciones locales y se describirán en el ICF. 30. Para los participantes masculinos fértiles, los participantes no deben tener la intención de engendrar un hijo o donar esperma mientras toman el tratamiento del estudio y al menos 1 mes después para los hombres.
• Todos los participantes masculinos fértiles en una relación sexual con una mujer con capacidad de gestación (WOCBP) deben aceptar el uso de condón durante el ensayo y hasta un mes después de la última administración del fármaco del estudio. Un participante masculino se considera fértil después de la pubertad, a menos que esté permanentemente estéril por orquiectomía bilateral.