Studio per valutare l'efficacia, la farmacocinetica, la sicurezza e la tollerabilità di Atrasentan in pazienti pediatrici con IgAN primaria

Criteri di inclusione:

1. Il consenso informato firmato da parte del/dei genitore(i)/tutore(i) legale(i) per il paziente pediatrico deve essere ottenuto prima di qualsiasi valutazione specifica dello studio. Un consenso o un assenso potrebbe essere richiesto anche per alcuni partecipanti in base alla loro età e ai requisiti locali.
2. Partecipanti di sesso maschile e femminile di età compresa tra 2 e < 18 anni al Giorno 1.
3. eGFR ≥ 30 mL/min/1.73m² dove l'eGFR è calcolato utilizzando la formula di Schwartz modificata allo Screening e confermato durante il Periodo di Run-in.
4. IgAN primaria dimostrata da biopsia renale*, con biopsia eseguita entro 3 anni dallo Screening con < 50% di fibrosi tubulointerstiziale e < 25% di semilune. Nel caso in cui una biopsia renale entro 3 anni dallo Screening non sia disponibile, può essere eseguita una biopsia renale se fa parte dell'approccio diagnostico pianificato e della gestione clinica del partecipante.
5. Proteinuria dovuta alla diagnosi primaria di IgAN valutata da UPCR ≥ 1 g/g (113 mg/mmol) campionata da FMV allo Screening al Giorno -90 e Giorno -60 e durante il Periodo di Run-in nonostante il trattamento con la dose massima tollerata di ACE-inibitore/ARB per almeno 120 giorni prima del Giorno 1. Nota: l'UPCR sarà valutato in base a un campione FMV al Giorno -90 e in base alla media geometrica di 2 campioni FMV per la visita al Giorno -60 e durante il Periodo di Run-in.
6. Tutti i partecipanti devono essere stati in terapia di supporto incluso un regime di dose stabile di ACE-inibitore o ARB alla dose massima giornaliera approvata localmente per peso corporeo, o alla dose massima tollerata (secondo il giudizio dello Sperimentatore per l'uso pediatrico), per almeno 120 giorni prima della prima somministrazione del farmaco dello studio. Inoltre, se i partecipanti assumono diuretici, altri farmaci antipertensivi o altri farmaci di base per l'IgAN (come gli inibitori SGLT2), le dosi dovrebbero essere stabilizzate anche per almeno 120 giorni prima della prima somministrazione del trattamento dello studio. Nota: I partecipanti con allergie o intolleranza agli ACE-inibitori e ARB sono idonei per lo studio. I partecipanti con allergie o intolleranza agli inibitori del RAS sono idonei ma non supereranno circa il 5% della popolazione totale trattata (massimo 2 partecipanti).
7. Il peso corporeo minimo dei partecipanti pediatrici arruolati è di 10 kg allo Screening e confermato al Giorno 1.
8. Il/i genitore(i)/tutore(i) devono essere in grado di comunicare bene con lo sperimentatore e di comprendere e rispettare i requisiti dello studio per il loro bambino.

Criteri di esclusione:

1. Partecipazione a qualsiasi altro studio con farmaco sperimentale o uso di altri farmaci sperimentali al momento dell'arruolamento, o entro 5 emivite di eliminazione dall'arruolamento, o entro 30 giorni dall'arruolamento, a seconda di quale sia più lungo; o più lungo se richiesto dalle normative locali.
2. Storia di ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci dello studio o ai suoi eccipienti o a farmaci di classi chimiche simili.
3. Qualsiasi IgAN secondaria come definito dallo sperimentatore; l'IgAN secondaria può essere associata a cirrosi, malattia celiaca, infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), infezione da virus dell'herpes simplex, dermatite erpetiforme, artrite sieronegativa, carcinoma a piccole cellule, linfoma, tubercolosi disseminata, bronchiolite obliterante, malattia infiammatoria intestinale e febbre mediterranea familiare prima del trattamento.
4. Diagnosi clinica di vasculite da IgA (IgAV o porpora di Henoch-Schoenlein) basata su porpora palpabile tipica con o senza artralgia e dolore addominale.
5. Evidenza di significativa ostruzione urinaria o difficoltà nella minzione, qualsiasi disturbo del tratto urinario che causa significativa ostruzione urinaria o difficoltà nella minzione allo Screening e confermata al Baseline/Giorno 1.
6. Diagnosi concomitante di CKD diversa da IgAN allo Screening e prima della prima somministrazione del farmaco dello studio.
7. Lesione renale acuta (AKI) attuale definita dai criteri della Acute Kidney Injury Network (AKIN) entro 4 settimane dallo Screening.
8. Presenza di glomerulonefrite rapidamente progressiva (RPGN) definita come riduzione del 50% dell'eGFR entro 3 mesi prima dello Screening o durante i periodi di Screening e Run-in.
9. Presenza di sindrome nefrosica allo Screening in base al giudizio dello sperimentatore.
10. Valore BNP >200 pg/mL allo Screening.
11. Emoglobina inferiore a 9 g/dL allo Screening o precedente storia di trasfusione di sangue per anemia entro 3 mesi dallo Screening.
12. Conta piastrinica <80.000/μL allo Screening.
13. Al Giorno 1 il peso corporeo dei partecipanti scende al di sotto del limite inferiore della coorte in cui il partecipante è stato inizialmente screenato e la coorte di peso corporeo inferiore non è aperta all'arruolamento.
14. Storia nota di cardiopatia congenita, insufficienza cardiaca o ritenzione di liquidi clinicamente significativa come edema polmonare, edema periferico non controllato, versamento pleurico o ascite prima del trattamento.
15. Uso attuale di qualsiasi farmaco omeopatico e/o a base di erbe per il trattamento della malattia IgAN, come ma non limitato a Tripterygium wilfordii (Lei Gong Teng), Caulis sinomenii e Sinomenium acutum prima del trattamento.
16. Storia di disturbo correlato ad alcol o droghe illecite negli ultimi 3 anni allo Screening.
17. Pressione sanguigna confermata >150 mmHg sistolica o >95 mmHg diastolica per età da 12 a <18 anni; >140 mmHg sistolica o >90 mmHg diastolica per età da 6 a <12 anni; >120 mmHg sistolica o >80 mmHg diastolica per età da 2 a <6 anni; basata sulla media di 3 misurazioni ottenute allo Screening; o ipotensione clinicamente significativa allo screening.

18. Partecipanti precedentemente trattati con agenti immunosoppressori o altri immunomodulatori come ma non limitato a ciclofosfamide, rituximab, infliximab, canakinumab, micofenolato mofetile (MMF) o micofenolato sodico (MPS), inibitori della calcineurina, inibitori del complemento, budesonide orale in qualsiasi dose, esposizione a corticosteroidi sistemici ≥0.5 mg/kg/giorno o > 7.5 mg esposizione totale in un singolo giorno di equivalente prednisone/prednisolone entro 120 giorni (o 180 giorni per rituximab) prima della prima somministrazione del farmaco dello studio.

    Partecipanti trattati con antagonisti dell'endotelina (recettore) (incluso sparsentan) entro 120 giorni prima della prima somministrazione del farmaco dello studio.

19. Storia di trapianto d'organo (i soggetti con storia di trapianto di cornea non sono esclusi) prima del trattamento.
20. Comorbidità maggiori concomitanti prima del trattamento incluse ma non limitate a cardiopatia avanzata (es., classe NYHA III (per età da 6 a <18 anni), classe Ross III (per età da 2 a <6 anni)), malattia polmonare severa (es., classe OMS III (per età 17 anni); classe PVRI III (per 2-<17 anni)), o malattia epatica (es., epatite attiva) che secondo l'opinione dello sperimentatore preclude la partecipazione del soggetto allo studio.
21. Qualsiasi condizione medica ritenuta probabile interferire con la partecipazione del soggetto allo studio prima del trattamento.
22. Infezione sistemica batterica, virale (incluso COVID-19) o fungina attiva entro 14 giorni prima della somministrazione del farmaco dello studio.
23. Presenza di febbre ≥ 38°C (100.4°F) entro 7 giorni prima della somministrazione del farmaco dello studio.
24. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (storia nota di HIV o test positivo per anticorpi HIV allo Screening).

25. Malattia epatica, come infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) definita come antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo o acido ribonucleico del virus dell'epatite C (HCV-RNA) positivo allo Screening, o danno epatico indicato da test di funzionalità epatica anormali allo Screening e al Baseline come definito di seguito:

    • Qualsiasi singolo parametro di ALT, AST, GGT, fosfatasi alcalina non deve superare 3 volte il limite superiore della norma (ULN)
    • La bilirubina sierica non deve superare 2 volte ULN
26. Storia di neoplasia di qualsiasi sistema d'organo (diversa da carcinoma basocellulare localizzato della pelle o cancro cervicale in situ trattato con intento curativo), trattata o non trattata, negli ultimi 5 anni, indipendentemente dalla presenza di evidenza di recidiva locale o metastasi; per bambini di età da 2 a <5 anni, storia di neoplasia di qualsiasi sistema d'organo (diversa da carcinoma basocellulare localizzato della pelle o cancro cervicale in situ), trattata o non trattata, inclusi tumori diagnosticati alla nascita e durante il periodo neonatale e infantile, indipendentemente dalla presenza di evidenza di recidiva locale o metastasi.
27. Partecipanti di sesso femminile incinte o che allattano (di potenziale riproduttivo), dove la gravidanza è definita come lo stato di una femmina dopo il concepimento e fino alla terminazione della gestazione, confermata da un test di laboratorio positivo per gonadotropina corionica umana (hCG) allo Screening.
28. Soggetti che assumono terapie proibite prima del trattamento.
29. Donne di potenziale riproduttivo, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinte dal menarca fino a diventare post-menopausa, a meno che non utilizzino metodi altamente efficaci di contraccezione (tasso di fallimento < 1% all'anno) durante l'assunzione del trattamento dello studio e per 1 mese dopo l'interruzione del trattamento dello studio.

Metodi di contraccezione altamente efficaci includono:

• Astinenza totale (quando ciò è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante). Nota che l'astinenza periodica (es., calendario, ovulazione, sintotermale, metodi post-ovulazione) e il coito interrotto non sono metodi accettabili di contraccezione.
• Ovarectomia bilaterale con o senza isterectomia, isterectomia totale o salpingectomia bilaterale almeno sei settimane prima di assumere il trattamento dello studio. In caso di ovarectomia da sola, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione di follow-up dei livelli ormonali sono considerate non di potenziale riproduttivo.
• Occlusione tubarica bilaterale, legatura delle tube bilaterale (almeno sei settimane prima di assumere il trattamento dello studio).
• Sterilizzazione (vasectomia) del/dei partner maschile(i) della partecipante femminile almeno 6 mesi prima dello screening a condizione che il/i partner abbia/abbiano ricevuto conferma medica del successo chirurgico.
• Uso di metodi di contraccezione ormonale:
• Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeno e progestinico) associata all'inibizione dell'ovulazione; orale, intravaginale o transdermica.
• Contraccezione ormonale solo progestinica (dove l'inibizione dell'ovulazione non è il modo primario o unico di azione): orale, iniettabile o impiantabile.
• Dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino a rilascio ormonale (IUS) In caso di uso di contraccezione ormonale, le donne dovrebbero essere state stabili sullo stesso metodo per un minimo di 3 mesi prima di assumere il trattamento dello studio. Se le normative locali sono più stringenti dei metodi di contraccezione sopra elencati, si applicano le normative locali e saranno descritte nell'ICF. 30. Per i partecipanti maschi fertili, i partecipanti non devono intendere di generare figli o donare sperma durante l'assunzione del trattamento dello studio e almeno 1 mese dopo per i maschi.
• Tutti i partecipanti maschi fertili in una relazione sessuale con una WOCBP devono accettare l'uso del preservativo durante la sperimentazione e fino a un mese dopo l'ultima somministrazione del farmaco dello studio. Un partecipante maschio è considerato fertile dopo la pubertà a meno che non sia permanentemente sterile per orchiectomia/orchiectomia bilaterale.