Studie for å vurdere effekt, farmakokinetikk, sikkerhet og tolerabilitet av Atrasentan hos pediatriske pasienter med primær IgAN (ADVANCE)

Inklusjonskriterier:

1. Signert informert samtykke fra foreldre/verge for den pediatriske pasienten må innhentes før noen studie-spesifikke vurderinger utføres. Et samtykke eller assens kan også være påkrevd for noen deltakere avhengig av deres alder og lokale krav.
2. Mannlige og kvinnelige deltakere 2 til < 18 år på Dag 1.
3. eGFR ≥ 30 mL/min/1,73m² hvor eGFR beregnes ved bruk av den modifiserte Schwartz-formelen ved screening og bekreftet i oppstartsperioden.
4. Nyrebiopsi-bevisst primær IgAN*, med biopsi utført innen 3 år fra screening med < 50 % tubulointerstitiell fibrose og < 25 % halvmåner. Hvis en nyrebiopsi innen 3 år fra screening ikke er tilgjengelig, kan en nyrebiopsi utføres hvis den er en del av den planlagte diagnostiske tilnærmingen og kliniske behandlingen av deltakeren.
5. Proteinuri på grunn av primær diagnose av IgAN vurdert ved UPCR ≥ 1 g/g (113 mg/mmol) prøvetatt fra FMV ved screening på Dag -90 og Dag -60 samt i oppstartsperioden til tross for behandling med maksimalt tolerert dose av ACE-hemmer/ARB i minst 120 dager før Dag 1. Merk: UPCR vil bli vurdert basert på én FMV-prøve på Dag -90 og basert på det geometriske gjennomsnittet av 2 FMV-prøver for Dag -60-visitten og i oppstartsperioden.
6. Alle deltakere må ha vært på støttende behandling inkludert stabil doseringsregime av ACE-hemmer eller ARB enten på den lokalt godkjente maksimale daglige dosen per kroppsvekt, eller den maksimalt tolererte dosen (etter forskerens skjønn for pediatrisk bruk), i minst 120 dager før første studiemedisinadministrering. I tillegg, hvis deltakere tar diuretika, annet antihypertensivt medikament, eller annen bakgrunnsmedisinering for IgAN (som SGLT2-hemmere), bør dosene også være stabilisert i minst 120 dager før første dosering av studiebehandlingen. Merk: Deltakere med allergi eller intoleranse mot ACE-hemmere og ARBer er kvalifisert for studien. Deltakere med allergi eller intoleranse mot RAS-hemmere er kvalifisert, men vil ikke overstige ~5 % av den totale behandlede populasjonen (maksimum 2 deltakere).
7. Minimum kroppsvekt for innrullerte pediatriske deltakere er 10 kg ved screening og bekreftet på Dag 1.
8. Foreldre/verge må kunne kommunisere godt med forskeren og forstå og følge studiens krav for sitt barn.

Eksklusjonskriterier:

1. Deltakelse i noen annen undersøkelsesmedisinstudie eller bruk av andre undersøkelsesmedisiner ved inkluderingstidspunktet, eller innen 5 eliminasjonshalveringstider fra inkludering, eller innen 30 dager fra inkludering, avhengig av hva som er lengst; eller lengre hvis påkrevet av lokale forskrifter.
2. Historie med overfølsomhet mot noen av studiemedisinene eller dets hjelpestoffer eller mot medisiner av lignende kjemiske klasser.
3. Noen sekundær IgAN som definert av forskeren; sekundær IgAN kan være assosiert med cirrose, cøliaki, humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon, Herpes simplex-virusinfeksjon, dermatitis herpetiformis, seronegativ artritt, småcellet karsinom, lymfom, disseminert tuberkulose, bronchiolitis obliterans, inflammatorisk tarmsykdom og familiær middelhavsfeber før behandling.
4. En klinisk diagnose av IgA-vaskulitt (IgAV eller Henoch-Schoenlein purpura) basert på typisk palpabel purpura med eller uten leddsmerter og magesmerter.
5. Bevis på signifikant urinveisobstruksjon eller vansker med urinering, enhver urinveislidelse som forårsaker signifikant urinveisobstruksjon eller vansker med urinering ved screening og bekreftet ved baseline/Dag 1.
6. Samtidig diagnose av CKD annet enn IgAN ved screening og før første studiemedisinadministrering.
7. Nåværende akutt nyreskade (AKI) definert av Acute Kidney Injury Network (AKIN)-kriterier innen 4 uker fra screening.
8. Tilstedeværelse av raskt progressiv glomerulonefritt (RPGN) definert som 50 % nedgang i eGFR innen 3 måneder før screening eller under screening og oppstartsperioder.
9. Tilstedeværelse av nefrotisk syndrom ved screening basert på forskerens skjønn.
10. BNP-verdi > 200 pg/mL ved screening.
11. Hemoglobin under 9 g/dL ved screening eller tidligere historie med blodtransfusjon for anemi innen 3 måneder fra screening.
12. Blodplatettantall <80 000/μL ved screening.
13. På Dag 1 faller deltakernes kroppsvekt under nedre grense for kohorten der deltakeren ble opprinnelig screenet, og lavere kroppsvektskohort er ikke åpen for inkludering.
14. Kjent historie med medfødt hjertefeil, hjertesvikt eller klinisk signifikant væskeretensjon som lungeødem, ukontrollert perifert ødem, pleuraeffusjon eller ascites før behandling.
15. Nåværende bruk av noen homøopatiske og/eller urtemedisiner for behandling av IgAN-sykdom, som men ikke begrenset til Tripterygium wilfordii (Lei Gong Teng), Caulis sinomenii og Sinomenium acutum før behandling.
16. Historie med en alkohol- eller ulovlig rusmiddelrelatert lidelse innen de siste 3 årene ved screening.
17. Bekreftet blodtrykk > 150 mmHg systolisk eller > 95 mmHg diastolisk for 12 til <18 år; > 140 mmHg systolisk eller > 90 mmHg diastolisk for 6 til <12 år; > 120 mmHg systolisk eller > 80 mmHg diastolisk for 2 til <6 år; basert på gjennomsnittet av 3 målinger oppnådd ved screening; eller klinisk signifikant hypotensi ved screening.

18. Deltakere tidligere behandlet med immunsuppressive eller andre immunmodulerende midler som men ikke begrenset til syklofosfamid, rituximab, infliximab, canakinumab, mycofenolat mofetil (MMF) eller mycofenolat natrium (MPS), kalsineurinhjemmere, komplementhemmere, oral budesonid i enhver dose, systemisk kortikosteroideksponering ≥0,5 mg/kg/dag eller > 7,5 mg total eksponering på en enkelt dag av prednison/prednisolonekvivalent innen 120 dager (eller 180 dager for rituximab) før første studiemedisinadministrering.

    Deltakere behandlet med endotelin(reseptor)antagonister (inkludert sparsentan) innen 120 dager før første studiemedisinadministrering.

19. Historie med organtransplantasjon (personer med historie med hornhinne transplantasjon er ikke ekskludert) før behandling.
20. Store samtidige komorbiditeter før behandling inkludert men ikke begrenset til avansert hjertesykdom (f.eks. NYHA klasse III (for aldre 6 til <18 år), Ross klasse III (for aldre 2 til <6 år)), alvorlig lungesykdom (f.eks. WHO klasse III (for alder 17 år); Pulmonary Vascular Research Institute (PVRI) klasse III (for 2-<17 år)), eller leversykdom (f.eks. aktiv hepatitt) som etter forskerens mening utelukker personens deltakelse i studien.
21. Enhver medisinsk tilstand som anses å sannsynligvis forstyrre personens deltakelse i studien før behandling.
22. Aktiv systemisk bakteriell, viral (inkludert COVID-19) eller soppinfeksjon innen 14 dager før studiemedisinadministrering.
23. Tilstedeværelse av feber ≥ 38°C (100,4°F) innen 7 dager før studiemedisinadministrering.
24. Humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon (kjent historie med HIV eller test positiv for HIV-antistoff ved screening).

25. Leverlidelse, som aktiv hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon definert som hepatitt B overflateantigen (HBsAg) positiv eller hepatitt C-virus ribonukleinsyre (HCV-RNA) positiv ved screening, eller leverskade som indikert av unormale leverfunktionstester ved screening og baseline som definert nedenfor:

    • Enhver enkeltparameter av ALT, AST, GGT, alkalisk fosfatase må ikke overstige 3X øvre normalgrense (ULN)
    • Serum bilirubin må ikke overstige 2X ULN
26. Historie med malignitet i ethvert organsystem (annet enn lokaliseret basalcellekarsinom i huden eller in situ cervikalkreft behandlet med kurativ intensjon), behandlet eller ubehandlet, innen de siste 5 årene, uavhengig av om det er bevis på lokal tilbakefall eller metastaser; for barn i alderen 2 til <5 år, historie med malignitet i ethvert organsystem (annet enn lokaliseret basalcellekarsinom i huden eller in situ cervikalkreft), behandlet eller ubehandlet, inkludert maligniteter diagnostisert ved fødsel og under nyfødt- og barndomstiden, uavhengig av om det er bevis på lokal tilbakefall eller metastaser.
27. Gravide eller ammende (lakterende) kvinnelige deltakere (med fruktbarhetspotensial), hvor graviditet defineres som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv human koriongonadotropin (hCG) laboratorietest ved screening.
28. Personer som tar forbudte terapier før behandling.
29. Kvinner med fruktbarhetspotensial, definert som alle kvinner fysiologisk i stand til å bli gravide fra menarche til de blir postmenopausale, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder (sviktrate < 1 % per år) mens de tar studiebehandling og i 1 måned etter å ha stoppet studiebehandling.

Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

• Total avholdenhet (når dette er i tråd med deltakerens foretrukne og vanlige livsstil). Merk at periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermisk, post-ovulasjonsmetoder) og uttrekking ikke er akseptable prevensjonsmetoder.
• Bilateralt ooforektomi med eller uten hysterektomi, total hysterektomi eller bilateral salpingektomi minst seks uker før å ta studiebehandling. Ved ooforektomi alene, bare når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølgende hormonnivåvurdering, anses de ikke å ha fruktbarhetspotensial.
• Bilateral tubal okklusjon, bilateral tubal ligatur (minst seks uker før å ta studiebehandling).
• Sterilisering (vasektomi) av kvinnelig deltakers mannlige partner(e) minst 6 måneder før screening forutsatt at partner(e) har mottatt medisinsk bekreftelse på kirurgisk suksess.
• Bruk av hormonelle prevensjonsmetoder:
• Kombinert (østrogen- og progestogeninneholdende) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning; oral, intravaginal eller transdermal.
• Kun progestogen hormonell prevensjon (der hemming av eggløsning ikke er den primære eller eneste virkningsmåten): oral, injiserbar eller implanterbar.
• Intrauterin spiral (IUD) eller intrauterint hormonfrigjørende system (IUS) Ved bruk av hormonell prevensjon, bør kvinner ha vært stabile på samme metode i minst 3 måneder før å ta studiebehandling. Hvis lokale forskrifter er strengere enn prevensjonsmetodene listet ovenfor, gjelder lokale forskrifter og vil bli beskrevet i ICF. 30. For fertile mannlige deltakere, må deltakere ikke ha til hensikt å bli far til et barn eller donere sperm mens de tar studiebehandling og minst 1 måned etterpå for menn.
• Alle fertile mannlige deltakere i et seksuelt forhold med en WOCBP må samtykke til bruk av kondom under forsøket og i opptil en måned etter siste studiemedisinadministrering. En mannlig deltaker anses som fertil etter puberteten med mindre permanent steril ved bilateral orkidectomi/orchiectomi.