Studie pro posouzení účinnosti, farmakokinetiky, bezpečnosti a snášenlivosti atrasentanu u dětských pacientů s primární IgAN

Kritéria zařazení:

1. Před provedením jakéhokoli hodnocení specifického pro studii musí být získán podepsaný informovaný souhlas rodičů/zákonných zástupců pro dětského pacienta.
   U některých účastníků může být také vyžadován souhlas nebo souhlas v závislosti na jejich věku a místních požadavcích.
2. Účastníci mužského a ženského pohlaví ve věku od 2 do < 18 let k 1. dni.
3. eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m², kde eGFR je vypočítáno pomocí modifikovaného Schwartzova vzorce při screeningu a potvrzeno během úvodního období.
4. Biopsií ledvin potvrzená primární IgAN*, s biopsií provedenou do 3 let od screeningu s < 50 % tubulointersticiální fibrózy a < 25 % půlměsíčků.
   Pokud není k dispozici biopsie ledvin do 3 let od screeningu, může být biopsie ledvin provedena, pokud je součástí plánovaného diagnostického přístupu a klinického managementu účastníka.
5. Proteinurie v důsledku primární diagnózy IgAN, hodnocená pomocí UPCR ≥ 1 g/g (113 mg/mmol) odebraného z FMV při screeningu v den -90 a den -60, stejně jako během úvodního období, navzdory léčbě maximální tolerovanou dávkou ACE inhibitoru/ARB po dobu alespoň 120 dní před 1. dnem. Poznámka: UPCR bude hodnoceno na základě jednoho vzorku FMV v den -90 a na základě geometrického průměru 2 vzorků FMV pro návštěvu v den -60 a během úvodního období.
6. Všichni účastníci musí být na podpůrné péči včetně stabilního dávkovacího režimu ACE inhibitoru nebo ARB buď v lokálně schválené maximální denní dávce na tělesnou hmotnost, nebo v maximálně tolerované dávce (dle posouzení výzkumníka pro pediatrické použití) po dobu alespoň 120 dní před první aplikací studijního léku.
   Navíc, pokud účastníci užívají diuretika, jiná antihypertenziva nebo jiné základní léky pro IgAN (jako jsou inhibitory SGLT2), dávky by také měly být stabilizovány po dobu alespoň 120 dní před prvním podáním studijní léčby.
   Poznámka: Účastníci s alergií nebo intolerancí na ACE inhibitory a ARB jsou způsobilí pro studii.
   Účastníci s alergií nebo intolerancí na inhibitory RAS jsou způsobilí, ale nepřekročí přibližně 5 % celkové léčené populace (maximálně 2 účastníci).
7. Minimální tělesná hmotnost zařazených dětských účastníků je 10 kg při screeningu a potvrzena 1. den.
8. Rodiče/zákonní zástupci musí být schopni dobře komunikovat s výzkumníkem a rozumět a dodržovat požadavky studie pro své dítě.

Kritéria vyloučení:

1. Účast v jakékoli jiné studii s experimentálním lékem nebo užívání jiných experimentálních léků v době zařazení, nebo do 5 eliminačních poločasů od zařazení, nebo do 30 dnů od zařazení, podle toho, co je delší; nebo déle, pokud to vyžadují místní předpisy.
2. Anamnéza přecitlivělosti na kterýkoli ze studijních léků nebo jeho pomocných látek nebo na léky podobných chemických tříd.
3. Jakákoli sekundární IgAN, jak je definována výzkumníkem; sekundární IgAN může být spojena s cirhózou, celiakií, infekcí virem lidské imunodeficience (HIV), infekcí virem herpes simplex, dermatitis herpetiformis, seronegativní artritidou, karcinomem malých buněk, lymfomem, diseminovanou tuberkulózou, bronchiolitis obliterans, zánětlivým onemocněním střev a familiární středomořskou horečkou před léčbou.
4. Klinická diagnóza IgA vaskulitidy (IgAV nebo Henoch-Schönleinova purpura) založená na typické palpovatelné purpuře s nebo bez artralgie a bolesti břicha.
5. Příznaky významné obstrukce močových cest nebo obtíží při močení, jakékoli onemocnění močových cest způsobující významnou obstrukci močových cest nebo obtíže při močení při screeningu a potvrzené při výchozím stavu/1. den.
6. Současná diagnóza CKD jiného než IgAN při screeningu a před první aplikací studijního léku.
7. Aktuální akutní poškození ledvin (AKI) definované kritérii Acute Kidney Injury Network (AKIN) do 4 týdnů od screeningu.
8. Přítomnost rychle progredující glomerulonefritidy (RPGN) definované jako 50% pokles eGFR do 3 měsíců před screeningem nebo během screeningu a úvodního období.
9. Přítomnost nefrotického syndromu při screeningu podle posouzení výzkumníka.
10. Hodnota BNP >200 pg/ml při screeningu.
11. Hemoglobin pod 9 g/dl při screeningu nebo předchozí anamnéza krevní transfuze pro anémii do 3 měsíců od screeningu.
12. Počet krevních destiček <80 000/μl při screeningu.
13. V 1. den tělesná hmotnost účastníka klesne pod dolní hranici kohorty, do které byl účastník původně zařazen, a kohorta s nižší tělesnou hmotností není otevřena pro zařazení.
14. Známá anamnéza vrozené srdeční vady, srdečního selhání nebo klinicky významné retence tekutin, jako je plicní edém, nekontrolovaný periferní edém, pleurální výpotek nebo ascites před léčbou.
15. Aktuální užívání jakýchkoli homeopatických a/nebo bylinných léků k léčbě onemocnění IgAN, jako je například, ale nejen, Tripterygium wilfordii (Lei Gong Teng), Caulis sinomenii a Sinomenium acutum před léčbou.
16. Anamnéza poruchy související s alkoholem nebo nelegálními drogami v posledních 3 letech při screeningu.
17. Potvrzený krevní tlak >150 mmHg systolický nebo >95 mmHg diastolický pro věk 12 až <18 let; >140 mmHg systolický nebo >90 mmHg diastolický pro věk 6 až <12 let; >120 mmHg systolický nebo >80 mmHg diastolický pro věk 2 až <6 let; na základě průměru 3 měření získaných při screeningu; nebo klinicky významná hypotenze při screeningu.

18. Účastníci dříve léčení imunosupresivy nebo jinými imunomodulačními látkami, jako jsou například, ale nejen, cyklofosfamid, rituximab, infliximab, canakinumab, mykofenolát mofetil (MMF) nebo mykofenolát sodný (MPS), inhibitory kalcineurinu, inhibitory komplementu, perorální budesonid v jakékoli dávce, systémová expozice kortikosteroidům ≥0,5 mg/kg/den nebo > 7,5 mg celkové expozice v jednom dni ekvivalentu prednisonu/prednisolonu do 120 dnů (nebo 180 dnů pro rituximab) před první aplikací studijního léku.

    Účastníci léčení antagonisty endothelinových receptorů (včetně sparsentanu) do 120 dnů před první aplikací studijního léku.

19. Anamnéza transplantace orgánu (subjekty s anamnézou transplantace rohovky nejsou vyloučeny) před léčbou.
20. Hlavní souběžná komorbidita před léčbou včetně, ale nejen, pokročilého srdečního onemocnění (např. NYHA třída III (pro věk 6 až <18 let), Ross třída III (pro věk 2 až <6 let)), závažného plicního onemocnění (např. WHO třída III (pro věk 17 let); Pulmonary Vascular Research Institute (PVRI) třída III (pro 2-<17 let)) nebo jaterního onemocnění (např. aktivní hepatitida), která podle názoru výzkumníka vylučuje účast subjektu ve studii.
21. Jakýkoli zdravotní stav považovaný za pravděpodobně narušující účast subjektu ve studii před léčbou.
22. Aktivní systémová bakteriální, virová (včetně COVID-19) nebo plísňová infekce do 14 dnů před podáním studijního léku.
23. Přítomnost horečky ≥ 38 °C (100,4 °F) do 7 dnů před podáním studijního léku.
24. Infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (známá anamnéza HIV nebo pozitivní test na protilátky proti HIV při screeningu).

25. Onemocnění jater, jako je aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) definované jako pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo pozitivní ribonukleová kyselina viru hepatitidy C (HCV-RNA) při screeningu, nebo poškození jater indikované abnormálními testy jaterních funkcí při screeningu a výchozím stavu, jak je definováno níže:

    • Jakýkoli jednotlivý parametr ALT, AST, GGT, alkalické fosfatázy nesmí překročit 3× horní hranici normálu (ULN)
    • Sérový bilirubin nesmí překročit 2× ULN
26. Anamnéza malignity jakéhokoli orgánového systému (jiné než lokalizovaný bazocelulární karcinom kůže nebo karcinom děložního čípku in situ léčený s léčebným záměrem), léčené nebo neléčené, v posledních 5 letech, bez ohledu na to, zda existují důkazy o lokální recidivě nebo metastázách; pro děti ve věku 2 až <5 let, anamnéza malignity jakéhokoli orgánového systému (jiné než lokalizovaný bazocelulární karcinom kůže nebo karcinom děložního čípku in situ), léčené nebo neléčené, včetně malignit diagnostikovaných při narození a během novorozeneckého a dětského období, bez ohledu na to, zda existují důkazy o lokální recidivě nebo metastázách.
27. Těhotné nebo kojící (laktující) účastnice (plodné ženy), kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení těhotenství, potvrzené pozitivním laboratorním testem na lidský choriový gonadotropin (hCG) při screeningu.
28. Subjekty užívající zakázané terapie před léčbou.
29. Ženy v plodném věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět od menarché až do menopauzy, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce (míra selhání < 1 % ročně) při užívání studijní léčby a po dobu 1 měsíce po ukončení studijní léčby.

Vysoce účinné metody antikoncepce zahrnují:

• Úplná abstinence (pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem účastníka).
  Poznámka: Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a přerušovaná soulož nejsou přijatelné metody antikoncepce.
• Oboustranná ooforektomie s nebo bez hysterektomie, totální hysterektomie nebo oboustranná salpingektomie alespoň šest týdnů před užitím studijní léčby.
  V případě samotné ooforektomie jsou ženy považovány za neplodné pouze tehdy, když byl reprodukční stav ženy potvrzen následným hodnocením hladiny hormonů.
• Oboustranná tubární okluze, oboustranná tubární ligace (alespoň šest týdnů před užitím studijní léčby).
• Sterilizace (vazektomie) mužského partnera(ů) ženské účastnice alespoň 6 měsíců před screeningem za předpokladu, že partner(i) obdržel(i) lékařské potvrzení o úspěchu operace.
• Použití hormonálních antikoncepčních metod:
  Kombinovaná (obsahující estrogen a progestogen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace; perorální, intravaginální nebo transdermální.
  Pouze progestogenní hormonální antikoncepce (kde inhibice ovulace není primárním nebo jediným způsobem účinku): perorální, injekční nebo implantovatelná.
  Intrauterinní tělísko (IUD) nebo intrauterinní hormonální systém (IUS). V případě použití hormonální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné metodě alespoň 3 měsíce před užitím studijní léčby.
  Pokud jsou místní předpisy přísnější než výše uvedené antikoncepční metody, platí místní předpisy a budou popsány v ICF.
• Pro plodné mužské účastníky, účastníci nesmí mít v úmyslu zplodit dítě nebo darovat sperma při užívání studijní léčby a alespoň 1 měsíc poté pro muže.
  Všichni plodní mužští účastníci v sexuálním vztahu s WOCBP musí souhlasit s použitím kondomu během studie a až jeden měsíc po posledním podání studijního léku.
  Mužský účastník je považován za plodného po pubertě, pokud není trvale sterilní oboustrannou orchiektomií/orchidektomií.