Estudo para Avaliar a Eficácia, Farmacocinética, Segurança e Tolerabilidade do Atrasentan em Doentes Pediátricos com IgAN Primária (ADVANCE)

Critérios de Inclusão:

1. O consentimento informado assinado pelo(s) progenitor(es)/tutor(es) legal(is) para o paciente pediátrico deve ser obtido antes de qualquer avaliação específica do estudo ser realizada. Um consentimento ou assentimento também pode ser necessário para alguns participantes, dependendo da sua idade e dos requisitos locais.
2. Participantes do sexo masculino e feminino com idades compreendidas entre os 2 e os <18 anos no Dia 1.
3. TFGe ≥ 30 mL/min/1,73m², onde a TFGe é calculada usando a fórmula de Schwartz modificada no Rastreio e confirmada durante o Período de Run-in.
4. Nefropatia por IgA primária comprovada por biópsia renal*, com biópsia realizada dentro de 3 anos antes do Rastreio, com < 50% de fibrose tubulointersticial e < 25% de crescentes. Caso não esteja disponível uma biópsia renal dentro de 3 anos antes do Rastreio, pode ser realizada uma biópsia renal se fizer parte da abordagem diagnóstica planeada e da gestão clínica do participante.
5. Proteinúria devido ao diagnóstico primário de nefropatia por IgA, avaliada por UPCR ≥ 1 g/g (113 mg/mmol) amostrada de FMV no Rastreio no Dia -90 e Dia -60, bem como durante o Período de Run-in, apesar do tratamento com a dose máxima tolerada de IECA/BRA durante pelo menos 120 dias antes do Dia 1. Nota: O UPCR será avaliado com base numa amostra de FMV no Dia -90 e com base na média geométrica de 2 amostras de FMV para a visita do Dia -60 e durante o Período de Run-in.
6. Todos os participantes devem ter estado sob cuidados de suporte, incluindo um regime de dose estável de IECA ou BRA, seja na dose diária máxima aprovada localmente por peso corporal, ou na dose máxima tolerada (segundo o critério do Investigador para uso pediátrico), durante pelo menos 120 dias antes da primeira administração do fármaco do estudo. Além disso, se os participantes estiverem a tomar diuréticos, outra medicação anti-hipertensora ou outra medicação de base para nefropatia por IgA (como inibidores de SGLT2), as doses também devem ter sido estabilizadas durante pelo menos 120 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Nota: Os participantes com alergias ou intolerância a IECA e BRA são elegíveis para o estudo. Os participantes com alergias ou intolerância a inibidores do SRAA são elegíveis, mas não excederão ~5% da população total tratada (máximo de 2 participantes).
7. O peso corporal mínimo dos participantes pediátricos inscritos é de 10 kg no Rastreio e confirmado no Dia 1.
8. Os progenitor(es)/tutor(es) devem ser capazes de comunicar bem com o investigador e de compreender e cumprir os requisitos do estudo para o seu filho.

Critérios de Exclusão:

1. Participação em qualquer outro ensaio com fármaco experimental ou uso de outros fármacos experimentais no momento da inscrição, ou dentro de 5 meias-vidas de eliminação da inscrição, ou dentro de 30 dias da inscrição, o que for mais longo; ou mais tempo se exigido por regulamentações locais.
2. Histórico de hipersensibilidade a qualquer um dos fármacos do estudo ou aos seus excipientes, ou a fármacos de classes químicas semelhantes.
3. Qualquer nefropatia por IgA secundária, conforme definido pelo investigador; a nefropatia por IgA secundária pode estar associada a cirrose, doença celíaca, infeção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH), infeção pelo vírus Herpes Simplex, dermatite herpetiforme, artrite soronegativa, carcinoma de pequenas células, linfoma, tuberculose disseminada, bronquiolite obliterante, doença inflamatória intestinal e febre mediterrânica familiar antes do tratamento.
4. Diagnóstico clínico de vasculite por IgA (IgAV ou púrpura de Henoch-Schoenlein) com base em púrpura palpável típica, com ou sem artralgia e dor abdominal.
5. Evidência de obstrução urinária significativa ou dificuldade em urinar, qualquer perturbação do trato urinário que cause obstrução urinária significativa ou dificuldade em urinar no Rastreio e confirmada na Linha de Base/Dia 1.
6. Diagnóstico concomitante de DRC que não nefropatia por IgA no Rastreio e antes da primeira administração do fármaco do estudo.
7. Lesão renal aguda (LRA) atual, definida pelos critérios da Acute Kidney Injury Network (AKIN) dentro de 4 semanas antes do Rastreio.
8. Presença de glomerulonefrite rapidamente progressiva (GNRP), definida por um declínio de 50% na TFGe dentro de 3 meses antes do Rastreio ou durante os períodos de Rastreio e Run-in.
9. Presença de síndrome nefrótica no Rastreio, segundo o critério do investigador.
10. Valor de BNP >200 pg/mL no Rastreio.
11. Hemoglobina abaixo de 9 g/dL no Rastreio ou histórico prévio de transfusão de sangue por anemia dentro de 3 meses antes do Rastreio.
12. Contagem de plaquetas <80.000/μL no Rastreio.
13. No Dia 1, o peso corporal dos participantes está abaixo do limite inferior da coorte em que o participante foi inicialmente rastreado e a coorte de peso corporal inferior não está aberta para inscrição.
14. Histórico conhecido de doença cardíaca congénita, insuficiência cardíaca ou retenção de líquidos clinicamente significativa, como edema pulmonar, edema periférico não controlado, derrame pleural ou ascite antes do tratamento.
15. Uso atual de qualquer medicação homeopática e/ou fitoterápica para o tratamento da nefropatia por IgA, como, mas não se limitando a, Tripterygium wilfordii (Lei Gong Teng), Caulis sinomenii e Sinomenium acutum antes do tratamento.
16. Histórico de perturbação relacionada com álcool ou drogas ilícitas nos últimos 3 anos no Rastreio.
17. Pressão arterial confirmada >150 mmHg sistólica ou >95 mmHg diastólica para idades de 12 a <18 anos; >140 mmHg sistólica ou >90 mmHg diastólica para idades de 6 a <12 anos; >120 mmHg sistólica ou >80 mmHg diastólica para idades de 2 a <6 anos; com base na média de 3 medições obtidas no Rastreio; ou hipotensão clinicamente significativa no rastreio.

18. Participantes previamente tratados com agentes imunossupressores ou outros imunomoduladores, como, mas não se limitando a, ciclofosfamida, rituximab, infliximab, canakinumab, micofenolato de mofetilo (MMF) ou micofenolato de sódio (MPS), inibidores da calcineurina, inibidores do complemento, budesonido oral em qualquer dose, exposição a corticosteroides sistémicos ≥0,5 mg/kg/dia ou > 7,5 mg de exposição total num único dia de equivalente de prednisona/prednisolona dentro de 120 dias (ou 180 dias para rituximab) antes da primeira administração do fármaco do estudo.

    Participantes tratados com antagonistas da endotelina (recetor) (incluindo esparsentano) dentro de 120 dias antes da primeira administração do fármaco do estudo.

19. Histórico de transplante de órgãos (sujeitos com histórico de transplante de córnea não são excluídos) antes do tratamento.
20. Comorbilidades maiores concomitantes antes do tratamento, incluindo, mas não se limitando a, doença cardíaca avançada (ex.: classe III da NYHA (para idades de 6 a <18 anos), classe III de Ross (para idades de 2 a <6 anos)), doença pulmonar grave (ex.: classe III da OMS (para idade de 17 anos); classe III do Pulmonary Vascular Research Institute (PVRI) (para 2-<17 anos)), ou doença hepática (ex.: hepatite ativa) que, na opinião do investigador, impeça a participação do sujeito no estudo.
21. Qualquer condição médica considerada suscetível de interferir com a participação do sujeito no estudo antes do tratamento.
22. Infeção sistémica bacteriana, viral (incluindo COVID-19) ou fúngica ativa dentro de 14 dias antes da administração do fármaco do estudo.
23. Presença de febre ≥ 38°C (100,4°F) dentro de 7 dias antes da administração do fármaco do estudo.
24. Infeção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH) (histórico conhecido de VIH ou teste positivo para anticorpos do VIH no Rastreio).

25. Doença hepática, como infeção ativa pelo vírus da hepatite B (VHB) ou vírus da hepatite C (VHC), definida como antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo ou ácido ribonucleico do vírus da hepatite C (HCV-RNA) positivo no Rastreio, ou lesão hepática indicada por testes de função hepática anormais no Rastreio e na Linha de Base, conforme definido abaixo:

    • Qualquer parâmetro único de ALT, AST, GGT, fosfatase alcalina não deve exceder 3 vezes o limite superior do normal (LSN)
    • A bilirrubina sérica não deve exceder 2 vezes o LSN
26. Histórico de malignidade de qualquer sistema orgânico (exceto carcinoma basocelular localizado da pele ou cancro cervical in situ tratado com intenção curativa), tratado ou não tratado, nos últimos 5 anos, independentemente de haver evidência de recidiva local ou metástases; para crianças com idades entre 2 e <5 anos, histórico de malignidade de qualquer sistema orgânico (exceto carcinoma basocelular localizado da pele ou cancro cervical in situ), tratado ou não tratado, incluindo malignidades diagnosticadas ao nascimento e durante o período neonatal e infantil, independentemente de haver evidência de recidiva local ou metástases.
27. Participantes do sexo feminino grávidas ou a amamentar (lactantes) (com potencial de engravidar), onde gravidez é definida como o estado de uma mulher após a conceção e até ao término da gestação, confirmado por um teste laboratorial positivo de gonadotrofina coriónica humana (hCG) no Rastreio.
28. Sujeitos a tomar terapias proibidas antes do tratamento.
29. Mulheres com potencial de engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar desde a menarca até se tornarem pós-menopáusicas, a menos que estejam a usar métodos altamente eficazes de contraceção (taxa de falha < 1% por ano) enquanto tomam o tratamento do estudo e durante 1 mês após interromper o tratamento do estudo.

Métodos de contraceção altamente eficazes incluem:

• Abstinência total (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do participante). Nota que a abstinência periódica (ex.: calendário, ovulação, sintotermal, métodos pós-ovulação) e coito interrompido não são métodos aceitáveis de contraceção.
• Ooforectomia bilateral com ou sem histerectomia, histerectomia total ou salpingectomia bilateral pelo menos seis semanas antes de tomar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, apenas quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado por avaliação subsequente dos níveis hormonais é que são consideradas sem potencial de engravidar.
• Oclusão tubárica bilateral, laqueadura tubárica bilateral (pelo menos seis semanas antes de tomar o tratamento do estudo).
• Esterilização (vasectomia) do(s) parceiro(s) masculino(s) da participante feminina pelo menos 6 meses antes do rastreio, desde que o(s) parceiro(s) tenha(m) recebido confirmação médica do sucesso cirúrgico.
• Uso de métodos de contraceção hormonal:
• Contraceção hormonal combinada (contendo estrogénio e progestogénio) associada à inibição da ovulação; oral, intravaginal ou transdérmica.
• Contraceção hormonal apenas com progestogénio (onde a inibição da ovulação não é o modo de ação primário ou único): oral, injetável ou implantável.
• Dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino libertador de hormonas (SIUH). No caso de uso de contraceção hormonal, as mulheres devem ter estado estáveis no mesmo método por um mínimo de 3 meses antes de tomar o tratamento do estudo. Se as regulamentações locais forem mais rigorosas do que os métodos de contraceção listados acima, aplicam-se as regulamentações locais e serão descritas no CIF. 30. Para participantes masculinos férteis, os participantes não devem ter a intenção de gerar um filho ou doar esperma enquanto tomam o tratamento do estudo e pelo menos 1 mês depois para os homens.
• Todos os participantes masculinos férteis numa relação sexual com uma MCPC devem concordar com o uso de preservativo durante o ensaio e até um mês após a última administração do fármaco do estudo. Um participante masculino é considerado fértil após a puberdade, a menos que permanentemente estéril por orquiectomia bilateral.