Studie naar de werkzaamheid, farmacokinetiek, veiligheid en verdraagbaarheid van Atrasentan bij pediatrische patiënten met primaire IgAN (ADVANCE)

Inclusiecriteria:

1. Getekende geïnformeerde toestemming door ouder(s)/wettelijke voogd(en) voor de pediatrische patiënt moet worden verkregen voordat enige studie-specifieke beoordeling wordt uitgevoerd. Een toestemming of instemming kan ook vereist zijn voor sommige deelnemers, afhankelijk van hun leeftijd en lokale vereisten.
2. Mannelijke en vrouwelijke deelnemers van 2 tot < 18 jaar op Dag 1.
3. eGFR ≥ 30 mL/min/1.73m2 waarbij eGFR wordt berekend met behulp van de aangepaste Schwartz-formule tijdens de Screening en bevestigd tijdens de Inloopperiode.
4. Nierbiopt-bewezen primaire IgAN*, met biopt uitgevoerd binnen 3 jaar voorafgaand aan de Screening met < 50% tubulointerstitiële fibrose en < 25% halvemaantjes. Indien een nierbiopt binnen 3 jaar voorafgaand aan de Screening niet beschikbaar is, kan een nierbiopt worden uitgevoerd als dit deel uitmaakt van de geplande diagnostische aanpak en klinische behandeling van de deelnemer.
5. Proteïnurie als gevolg van primaire diagnose IgAN, beoordeeld door UPCR ≥ 1 g/g (113 mg/mmol) bemonsterd uit FMV tijdens de Screening op Dag -90 en Dag -60, evenals tijdens de Inloopperiode, ondanks behandeling met de maximaal verdragen dosis ACE-remmer/ARB gedurende ten minste 120 dagen voorafgaand aan Dag 1. Opmerking: UPCR wordt beoordeeld op basis van één FMV-monster op Dag -90 en op basis van het geometrisch gemiddelde van 2 FMV-monsters voor het bezoek op Dag -60 en tijdens de Inloopperiode.
6. Alle deelnemers moeten ondersteunende zorg hebben ontvangen, inclusief een stabiel doseringsregime van ACE-remmer of ARB, op de lokaal goedgekeurde maximale dagelijkse dosis per lichaamsgewicht, of de maximaal verdragen dosis (volgens het oordeel van de onderzoeker voor pediatrisch gebruik), gedurende ten minste 120 dagen voor de eerste toediening van het studiegeneesmiddel. Bovendien, als deelnemers diuretica, andere antihypertensiva of andere achtergrondmedicatie voor IgAN gebruiken (zoals SGLT2-remmers), moeten de doseringen ook gestabiliseerd zijn gedurende ten minste 120 dagen voor de eerste dosis van de studiebehandeling. Opmerking: Deelnemers met allergieën of intolerantie voor ACE-remmers en ARBs komen in aanmerking voor de studie. Deelnemers met allergieën of intolerantie voor RAS-remmers komen in aanmerking maar zullen niet meer dan ~5% van de totale behandelde populatie uitmaken (maximaal 2 deelnemers).
7. Het minimale lichaamsgewicht van ingeschreven pediatrische deelnemers is 10 kg tijdens de Screening en bevestigd op Dag 1.
8. Ouder(s)/voogd(en) moeten goed kunnen communiceren met de onderzoeker en de vereisten van de studie voor hun kind begrijpen en naleven.

Exclusiecriteria:

1. Deelname aan een ander onderzoek naar een experimenteel geneesmiddel of gebruik van andere experimentele geneesmiddelen op het moment van inschrijving, of binnen 5 eliminatie-halfwaardetijden na inschrijving, of binnen 30 dagen na inschrijving, afhankelijk van wat langer is; of langer indien vereist door lokale regelgeving.
2. Geschiedenis van overgevoeligheid voor een van de studiegeneesmiddelen of de hulpstoffen ervan, of voor geneesmiddelen van vergelijkbare chemische klassen.
3. Elke secundaire IgAN zoals gedefinieerd door de onderzoeker; secundaire IgAN kan geassocieerd zijn met cirrose, coeliakie, Humaan Immunodeficiëntievirus (HIV)-infectie, Herpes Simplex-virusinfectie, dermatitis herpetiformis, seronegatieve artritis, kleincellig carcinoom, lymfoom, gedissemineerde tuberculose, bronchiolitis obliterans, inflammatoire darmziekte en familiaire mediterrane koorts voorafgaand aan behandeling.
4. Een klinische diagnose van IgA-vasculitis (IgAV of Henoch-Schoenlein purpura) gebaseerd op typische palpabele purpura met of zonder artralgie en buikpijn.
5. Bewijs van significante urinaire obstructie of moeilijkheden bij het plassen, elke urinewegaandoening die significante urinaire obstructie of moeilijkheden bij het plassen veroorzaakt tijdens de Screening en bevestigd op Baseline/Dag 1.
6. Gelijktijdige diagnose van CKD anders dan IgAN tijdens de Screening en voor de eerste toediening van het studiegeneesmiddel.
7. Huidig acuut nierletsel (AKI) gedefinieerd door Acute Kidney Injury Network (AKIN)-criteria binnen 4 weken voorafgaand aan de Screening.
8. Aanwezigheid van snel progressieve glomerulonefritis (RPGN) gedefinieerd als 50% daling in eGFR binnen 3 maanden voorafgaand aan de Screening of tijdens de Screening- en Inloopperioden.
9. Aanwezigheid van nefrotisch syndroom tijdens de Screening op basis van het oordeel van de onderzoeker.
10. BNP-waarde >200 pg/mL tijdens de Screening.
11. Hemoglobine onder 9 g/dL tijdens de Screening of eerdere geschiedenis van bloedtransfusie voor bloedarmoede binnen 3 maanden voorafgaand aan de Screening.
12. Plaquettelling <80.000/μL tijdens de Screening.
13. Op Dag 1 valt het lichaamsgewicht van de deelnemers onder de ondergrens van de cohort waarin de deelnemer aanvankelijk werd gescreend en het cohort met lager lichaamsgewicht is niet open voor inschrijving.
14. Bekende geschiedenis van aangeboren hartziekte, hartfalen of klinisch significante vochtretentie zoals longoedeem, ongecontroleerd perifeer oedeem, pleuravocht of ascites voorafgaand aan behandeling.
15. Huidig gebruik van homeopathische en/of kruidengeneesmiddelen voor de behandeling van IgAN-ziekte, zoals maar niet beperkt tot Tripterygium wilfordii (Lei Gong Teng), Caulis sinomenii en Sinomenium acutum voorafgaand aan behandeling.
16. Geschiedenis van een alcohol- of illegaal drugsgerelateerde stoornis binnen de afgelopen 3 jaar tijdens de Screening.
17. Bevestigde bloeddruk >150 mmHg systolisch of >95 mmHg diastolisch voor 12 tot <18 jaar; >140 mmHg systolisch of >90 mmHg diastolisch voor 6 tot <12 jaar; >120 mmHg systolisch of >80 mmHg diastolisch voor 2 tot <6 jaar; gebaseerd op het gemiddelde van 3 metingen verkregen tijdens de Screening; of klinisch significante hypotensie tijdens de screening.

18. Deelnemers die eerder zijn behandeld met immunosuppressiva of andere immunomodulerende middelen zoals maar niet beperkt tot cyclofosfamide, rituximab, infliximab, canakinumab, mycofenolaat mofetil (MMF) of mycofenolaat natrium (MPS), calcineurineremmers, complementremmers, oraal budesonide in elke dosis, systemische blootstelling aan corticosteroiden ≥0,5 mg/kg/dag of > 7,5 mg totale blootstelling in één dag prednison/prednisolon-equivalent binnen 120 dagen (of 180 dagen voor rituximab) voorafgaand aan de eerste toediening van het studiegeneesmiddel.

    Deelnemers behandeld met endotheline (receptor) antagonisten (inclusief sparsentan) binnen 120 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het studiegeneesmiddel.

19. Geschiedenis van orgaantransplantatie (proefpersonen met geschiedenis van hoornvliestransplantatie worden niet uitgesloten) voorafgaand aan behandeling.
20. Grote gelijktijdige comorbiditeiten voorafgaand aan behandeling, inclusief maar niet beperkt tot gevorderde hartaandoening (bijv., NYHA-klasse III (voor leeftijden 6 tot <18 jaar), Ross-klasse III (voor leeftijden 2 tot <6 jaar)), ernstige longaandoening (bijv., WHO-klasse III (voor leeftijd 17 jaar); Pulmonary Vascular Research Institute (PVRI) klasse III (voor 2-<17 jaar)), of leveraandoening (bijv., actieve hepatitis) waarvan de onderzoeker van mening is dat deze deelname van de proefpersoon aan de studie uitsluit.
21. Elke medische aandoening die naar verwachting de deelname van de proefpersoon aan de studie zal beïnvloeden voorafgaand aan behandeling.
22. Actieve systemische bacteriële, virale (inclusief COVID-19) of schimmelinfectie binnen 14 dagen voorafgaand aan toediening van het studiegeneesmiddel.
23. Aanwezigheid van koorts ≥ 38°C (100,4°F) binnen 7 dagen voorafgaand aan toediening van het studiegeneesmiddel.
24. Humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-infectie (bekende geschiedenis van HIV of positieve test voor HIV-antilichaam tijdens de Screening).

25. Leverziekte, zoals actieve hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV)-infectie gedefinieerd als Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) positief of Hepatitis C-virus ribonucleïnezuur (HCV-RNA) positief tijdens de Screening, of leverschade zoals aangegeven door abnormale leverfunctietesten tijdens de Screening en Baseline zoals hieronder gedefinieerd:

    • Elke enkele parameter van ALT, AST, GGT, alkalische fosfatase mag niet hoger zijn dan 3x de bovengrens van normaal (ULN)
    • Serumbilirubine mag niet hoger zijn dan 2x ULN
26. Geschiedenis van maligniteit van elk orgaansysteem (anders dan gelokaliseerd basaalcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker behandeld met curatieve intentie), behandeld of onbehandeld, binnen de afgelopen 5 jaar, ongeacht of er bewijs is van lokale recidieven of metastasen; voor kinderen van 2 tot <5 jaar, geschiedenis van maligniteit van elk orgaansysteem (anders dan gelokaliseerd basaalcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker), behandeld of onbehandeld, inclusief maligniteiten gediagnosticeerd bij de geboorte en tijdens de neonatale en kindertijd, ongeacht of er bewijs is van lokale recidieven of metastasen.
27. Zwangere of zogende (lacterende) vrouwelijke deelnemers (in de vruchtbare leeftijd), waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na conceptie en tot beëindiging van de zwangerschap, bevestigd door een positieve humane choriongonadotrofine (hCG) laboratoriumtest tijdens de Screening.
28. Proefpersonen die verboden therapieën gebruiken voorafgaand aan behandeling.
29. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn zwanger te worden vanaf de menarche tot postmenopauzaal, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken (faalpercentage < 1% per jaar) tijdens het gebruik van de studiebehandeling en gedurende 1 maand na het stoppen van de studiebehandeling.

Zeer effectieve anticonceptiemethoden omvatten:

• Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer). Opmerking: periodieke onthouding (bijv., kalender, ovulatie, symptothermale, post-ovulatiemethoden) en terugtrekking zijn geen acceptabele anticonceptiemethoden.
• Bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie, totale hysterectomie of bilaterale salpingectomie ten minste zes weken voor het gebruik van de studiebehandeling. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door follow-up hormoonspiegelbepaling, worden zij geacht niet in de vruchtbare leeftijd te zijn.
• Bilaterale tubale occlusie, bilaterale tubale ligatie (ten minste zes weken voor het gebruik van de studiebehandeling).
• Sterilisatie (vasectomie) van mannelijke partner(s) van de vrouwelijke deelnemer ten minste 6 maanden voorafgaand aan screening, mits de partner(s) medische bevestiging van chirurgisch succes heeft/hebben ontvangen.
• Gebruik van hormonale anticonceptiemethoden:
• Gecombineerde (oestrogeen- en progestageen bevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van ovulatie; oraal, intravaginaal of transdermaal.
• Alleen progestageen hormonale anticonceptie (waarbij remming van ovulatie niet de primaire of enige werkingswijze is): oraal, injecteerbaar of implanteerbaar.
• Intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS) In geval van gebruik van hormonale anticonceptie, moeten vrouwen minimaal 3 maanden stabiel zijn op dezelfde methode voorafgaand aan het gebruik van de studiebehandeling. Als lokale regelgeving strenger is dan de hierboven genoemde anticonceptiemethoden, zijn lokale regelgeving van toepassing en worden deze beschreven in de ICF. 30. Voor vruchtbare mannelijke deelnemers, deelnemers mogen niet van plan zijn een kind te verwekken of sperma te doneren tijdens het gebruik van de studiebehandeling en ten minste 1 maand daarna voor mannen.
• Alle vruchtbare mannelijke deelnemers in een seksuele relatie met een WOCBP moeten akkoord gaan met het gebruik van een condoom tijdens de studie en tot één maand na de laatste toediening van het studiegeneesmiddel. Een mannelijke deelnemer wordt als vruchtbaar beschouwd na de puberteit, tenzij permanent steriel door bilaterale orchidectomie/orchiectomie.