Studie för att bedöma effekt, farmakokinetik, säkerhet och tolerabilitet av Atrasentan hos pediatriska patienter med primär IgAN (ADVANCE)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke från förälder/förmyndare för den pediatriska patienten måste erhållas innan någon studie-specifik bedömning utförs. Ett samtycke eller medgivande kan också krävas för vissa deltagare beroende på deras ålder och lokala krav.
2. Manliga och kvinnliga deltagare 2 till < 18 år vid Dag 1.
3. eGFR ≥ 30 mL/min/1,73m² där eGFR beräknas med den modifierade Schwartz-formeln vid screening och bekräftas under uppstartsperioden.
4. Njurbiopsi-verifierad primär IgAN*, med biopsi utförd inom 3 år från screening med < 50 % tubulointerstitiell fibros och < 25 % halvmånarformationer. Om en njurbiopsi inom 3 år från screening inte finns tillgänglig, kan en njurbiopsi utföras om den är en del av den planerade diagnostiska metoden och den kliniska hanteringen av deltagaren.
5. Proteinuri på grund av primär diagnos av IgAN som bedöms av UPCR ≥ 1 g/g (113 mg/mmol) provtaget från FMV vid screening på Dag -90 och Dag -60 samt under uppstartsperioden trots behandling med maximal tolererad dos av ACE-hämmare/ARB i minst 120 dagar före Dag 1. Obs: UPCR kommer att bedömas baserat på ett FMV-prov vid Dag -90 och baserat på det geometriska medelvärdet av 2 FMV-prover för Dag -60-besöket och under uppstartsperioden.
6. Alla deltagare måste ha varit på stödjande vård inklusive stabil dosregim av ACE-hämmare eller ARB antingen den lokalt godkända maximala dagliga dosen per kroppsvikt, eller den maximalt tolererade dosen (enligt utredarens bedömning för pediatrisk användning), i minst 120 dagar före första studieläkemedelsadministrationen. Dessutom, om deltagare tar diuretika, andra antihypertensiva läkemedel eller annan bakgrundsmedicinering för IgAN (som SGLT2-hämmare), ska doserna också vara stabiliserade i minst 120 dagar före första doseringen av studiebehandling. Obs: Deltagare med allergier eller intolerans mot ACE-hämmare och ARB är berättigade till studien. Deltagare med allergier eller intolerans mot RAS-hämmare är berättigade men kommer inte att överstiga ~5 % av den totala behandlade populationen (maximalt 2 deltagare).
7. Den minsta kroppsvikten för inkluderade pediatriska deltagare är 10 kg vid screening och bekräftas på Dag 1.
8. Förälder/förmyndare ska kunna kommunicera väl med utredaren och förstå och följa studiens krav för sitt barn.

Exklusionskriterier:

1. Deltagande i någon annan undersökningsläkemedelsstudie eller användning av andra undersökningsläkemedel vid tidpunkten för inkludering, eller inom 5 eliminationshalveringstider från inkludering, eller inom 30 dagar från inkludering, beroende på vilket som är längre; eller längre om krävt av lokala föreskrifter.
2. Tidigare överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller dess hjälpämnen eller mot läkemedel av liknande kemiska klasser.
3. Någon sekundär IgAN som definieras av utredaren; sekundär IgAN kan associeras med cirros, celiaki, Human Immunodeficiency Virus (HIV)-infektion, Herpes Simplex-virusinfektion, dermatitis herpetiformis, seronegativ artrit, småcellscancer, lymfom, disseminerad tuberkulos, bronchiolitis obliterans, inflammatorisk tarmsjukdom och familjär medelhavsfeber före behandling.
4. En klinisk diagnos av IgA-vaskulit (IgAV eller Henoch-Schoenleins purpura) baserad på typisk palpabel purpura med eller utan artralgi och buksmärta.
5. Tecken på signifikant urinvägsblockering eller svårigheter att tömma blåsan, vilket som helst urinvägsproblem som orsakar signifikant urinvägsblockering eller svårigheter att tömma blåsan vid screening och bekräftas vid baslinje/Dag 1.
6. Samtidig diagnos av CKD annat än IgAN vid screening och före första studieläkemedelsadministrationen.
7. Aktuell akut njurskada (AKI) definierad av Acute Kidney Injury Network (AKIN)-kriterier inom 4 veckor från screening.
8. Förekomst av snabbt progressiv glomerulonefrit (RPGN) definierad som 50 % minskning av eGFR inom 3 månader före screening eller under screening och uppstartsperioder.
9. Förekomst av nefrotiskt syndrom vid screening baserat på utredarens bedömning.
10. BNP-värde >200 pg/mL vid screening.
11. Hemoglobin under 9 g/dL vid screening eller tidigare historia av blodtransfusion för anemi inom 3 månader från screening.
12. Blodplätträkning <80 000/μL vid screening.
13. På Dag 1 faller deltagares kroppsvikt under nedre gränsen för den kohort där deltagaren initialt screenades och lägre kroppsviktskohort är inte öppen för inkludering.
14. Känd historia av medfödd hjärtsjukdom, hjärtsvikt eller kliniskt signifikant vätskeretention såsom lungödem, okontrollerat perifert ödem, pleuravätska eller ascites före behandling.
15. Aktuell användning av några homeopatiska och/eller örtläkemedel för behandling av IgAN-sjukdom, såsom men inte begränsat till Tripterygium wilfordii (Lei Gong Teng), Caulis sinomenii och Sinomenium acutum före behandling.
16. Historia av ett alkohol- eller narkotikarelaterat tillstånd inom de senaste 3 åren vid screening.
17. Bekräftat blodtryck >150 mmHg systoliskt eller >95 mmHg diastoliskt för 12 till <18 år; >140 mmHg systoliskt eller >90 mmHg diastoliskt för 6 till <12 år; >120 mmHg systoliskt eller >80 mmHg diastoliskt för 2 till <6 år; baserat på medelvärdet av 3 mätningar erhållna vid screening; eller kliniskt signifikant hypotoni vid screening.

18. Deltagare tidigare behandlade med immunosuppressiva eller andra immunmodulerande medel såsom men inte begränsat till cyklofosfamid, rituximab, infliximab, canakinumab, mykofenolat mofetil (MMF) eller mykofenolatnatrium (MPS), kalcineurinhämmare, komplementhämmare, oral budesonid i vilken dos som helst, systemisk kortikosteroidexponering ≥0,5 mg/kg/dag eller > 7,5 mg total exponering under en enda dag av prednison/prednisolonekvivalent inom 120 dagar (eller 180 dagar för rituximab) före första studieläkemedelsadministrationen.

    Deltagare behandlade med endotelin(receptor)antagonister (inklusive sparsentan) inom 120 dagar före första studieläkemedelsadministrationen.

19. Historia av organtransplantation (subjekt med historia av hornhinne-transplantation är inte uteslutna) före behandling.
20. Större samtidiga komorbiditeter före behandling inklusive men inte begränsat till avancerad hjärtsjukdom (t.ex., NYHA klass III (för åldrar 6 till <18 år), Ross klass III (för åldrar 2 till <6 år)), allvarlig lungsjukdom (t.ex., WHO klass III (för ålder 17 år); Pulmonary Vascular Research Institute (PVRI) klass III (för 2-<17 år)), eller leversjukdom (t.ex., aktiv hepatit) som enligt utredaren förhindrar subjektets deltagande i studien.
21. Vilket medicinskt tillstånd som helst som anses sannolikt störa subjektets deltagande i studien före behandling.
22. Aktiv systemisk bakteriell, viral (inklusive COVID-19) eller svampinfektion inom 14 dagar före studieläkemedelsadministration.
23. Förekomst av feber ≥ 38°C (100,4°F) inom 7 dagar före studieläkemedelsadministration.
24. Human Immunodeficiency Virus (HIV)-infektion (känd historia av HIV eller positivt test för HIV-antikropp vid screening).

25. Leversjukdom, såsom aktiv hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV)-infektion definierad som positivt Hepatitis B ytantigen (HBsAg) eller positivt Hepatitis C-virus ribonukleinsyra (HCV-RNA) vid screening, eller leverskada som indikeras av onormala leverfunktionstester vid screening och baslinje enligt nedan:

    • Vilken enskild parameter som helst av ALT, AST, GGT, alkalisk fosfatas får inte överstiga 3X övre referensgräns (ULN)
    • Serumbilirubin får inte överstiga 2X ULN
26. Historia av malignitet i vilket organsystem som helst (förutom lokaliserad basaliom i huden eller in situ cervikal cancer behandlad med kurativt syfte), behandlad eller obehandlad, inom de senaste 5 åren, oavsett om det finns tecken på lokal återkomst eller metastaser; för barn i åldern 2 till <5 år, historia av malignitet i vilket organsystem som helst (förutom lokaliserad basaliom i huden eller in situ cervikal cancer), behandlad eller obehandlad, inklusive maligniteter diagnostiserade vid födseln och under neonatal- och barndomstiden, oavsett om det finns tecken på lokal återkomst eller metastaser.
27. Gravida eller ammande (lakterande) kvinnliga deltagare (med barnafödande förmåga), där graviditet definieras som tillståndet hos en kvinna efter befruktning och tills graviditeten avslutas, bekräftad av ett positivt human chorionic gonadotropin (hCG)-laboratorietest vid screening.
28. Subjekt som tar förbjudna terapier före behandling.
29. Kvinnor med barnafödande förmåga, definierade som alla kvinnor fysiologiskt kapabla att bli gravida från menark till postmenopaus, om de inte använder mycket effektiva preventivmedel (misslyckandeandel < 1 % per år) medan de tar studiebehandling och i 1 månad efter avslutad studiebehandling.

Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

• Total avhållsamhet (när detta överensstämmer med deltagarens föredragna och vanliga livsstil). Observera att periodisk avhållsamhet (t.ex., kalender-, ägglossnings-, symptotermal-, postovulatoriska metoder) och utdragning inte är acceptabla preventivmetoder.
• Bilaterala ovariektomier med eller utan hysterektomi, total hysterektomi eller bilaterala salpingektomier minst sex veckor före studieläkemedelsadministration. Vid ovariektomi ensam, endast när kvinnans reproduktiva status har bekräftats genom uppföljande hormon-nivåbedömning anses de inte ha barnafödande förmåga.
• Bilaterala tubocklusioner, bilaterala tubligaturer (minst sex veckor före studieläkemedelsadministration).
• Sterilisering (vasektomi) av den kvinnliga deltagarens manliga partner(s) minst 6 månader före screening förutsatt att partner(s) har erhållit medicinsk bekräftelse på kirurgisk framgång.
• Användning av hormonella preventivmedel:
• Kombinerade (östrogen- och progestogen-innehållande) hormonella preventivmedel associerade med hämmad ägglossning; orala, intravaginala eller transdermala.
• Endast progestogen-hormonella preventivmedel (där hämmad ägglossning inte är det primära eller enda verkningssättet): orala, injicerbara eller implanterbara.
• Intrauterin spiral (IUD) eller intrauterint hormonfrisättande system (IUS) Om hormonella preventivmedel används, ska kvinnor ha varit stabila på samma metod i minst 3 månader före studieläkemedelsadministration. Om lokala föreskrifter är strängare än preventivmetoderna listade ovan, gäller lokala föreskrifter och kommer att beskrivas i ICF. 30. För fertila manliga deltagare, får deltagare inte avse att bli fader eller donera sperma medan de tar studiebehandling och minst 1 månad efteråt för män.
• Alla fertila manliga deltagare i ett sexuellt förhållande med en kvinna med barnafödande förmåga måste samtycka till användning av kondom under försöket och upp till en månad efter sista studieläkemedelsadministration. En manlig deltagare anses vara fertil efter puberteten om han inte är permanent steril genom bilaterala orkid-/orkiektomier.