Badanie oceniające skuteczność, farmakokinetykę, bezpieczeństwo i tolerancję atrasentanu u pacjentów pediatrycznych z pierwotną IgAN (ADVANCE)

Kryteria włączenia:

1. Pisemną świadomą zgodę rodziców/opiekunów prawnych dla pacjenta pediatrycznego należy uzyskać przed wykonaniem jakichkolwiek badań związanych z badaniem. Dla niektórych uczestników, w zależności od ich wieku i lokalnych wymagań, może być również wymagana zgoda lub asent.
2. Uczestnicy płci męskiej i żeńskiej w wieku od 2 do < 18 lat w Dniu 1.
3. eGFR ≥ 30 ml/min/1,73m², gdzie eGFR jest obliczane przy użyciu zmodyfikowanego wzoru Schwartz'a podczas badań przesiewowych i potwierdzone w okresie wprowadzającym.
4. Potwierdzona biopsją nerki pierwotna IgAN*, z biopsją wykonaną w ciągu 3 lat od badań przesiewowych z < 50% zwłóknieniem śródmiąższowym cewkowo-śródmiąższowym i < 25% półksiężycami. W przypadku braku biopsji nerki w ciągu 3 lat od badań przesiewowych, biopsja nerki może być wykonana, jeśli jest częścią planowanego podejścia diagnostycznego i postępowania klinicznego uczestnika.
5. Białkomocz z powodu pierwotnego rozpoznania IgAN oceniany na podstawie UPCR ≥ 1 g/g (113 mg/mmol) pobranego z FMV podczas badań przesiewowych w Dniu -90 i Dniu -60, a także w okresie wprowadzającym, pomimo leczenia maksymalną tolerowaną dawką inhibitora ACE/ARB przez co najmniej 120 dni przed Dniem 1. Uwaga: UPCR będzie oceniany na podstawie jednej próbki FMV w Dniu -90 oraz na podstawie średniej geometrycznej 2 próbek FMV dla wizyty w Dniu -60 i w okresie wprowadzającym.
6. Wszyscy uczestnicy muszą być pod opieką wspomagającą, w tym na stabilnym schemacie dawkowania inhibitora ACE lub ARB w maksymalnej dziennej dawce zatwierdzonej lokalnie na kilogram masy ciała lub maksymalnej tolerowanej dawce (według oceny badacza do stosowania u dzieci), przez co najmniej 120 dni przed pierwszą administracją leku w badaniu. Ponadto, jeśli uczestnicy przyjmują leki moczopędne, inne leki przeciwnadciśnieniowe lub inne leki tła dla IgAN (takie jak inhibitory SGLT2), dawki również powinny być ustabilizowane przez co najmniej 120 dni przed pierwszą dawką leczenia badanego. Uwaga: Uczestnicy z alergiami lub nietolerancją inhibitorów ACE i ARB są uprawnieni do udziału w badaniu. Uczestnicy z alergiami lub nietolerancją inhibitorów RAS są uprawnieni, ale nie będą stanowić więcej niż ~5% całej populacji leczonej (maksymalnie 2 uczestników).
7. Minimalna masa ciała włączonych uczestników pediatrycznych wynosi 10 kg podczas badań przesiewowych i potwierdzona w Dniu 1.
8. Rodzice/opiekunowie muszą być w stanie dobrze komunikować się z badaczem oraz rozumieć i przestrzegać wymagań badania dotyczących ich dziecka.

Kryteria wykluczenia:

1. Udział w jakimkolwiek innym badaniu z lekiem eksperymentalnym lub stosowanie innych leków eksperymentalnych w momencie rekrutacji, lub w ciągu 5 okresów półtrwania od rekrutacji, lub w ciągu 30 dni od rekrutacji, w zależności od tego, który okres jest dłuższy; lub dłużej, jeśli wymagają tego lokalne przepisy.
2. Historia nadwrażliwości na którykolwiek z leków badanych lub jego składniki pomocnicze lub na leki o podobnej klasie chemicznej.
3. Jakakolwiek wtórna IgAN zdefiniowana przez badacza; wtórna IgAN może być związana z marskością wątroby, celiakią, zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), zakażeniem wirusem opryszczki zwykłej, skórą opryszczkowatą, zapaleniem stawów seronegatywnym, rakiem drobnokomórkowym, chłoniakiem, rozsianą gruźlicą, zarostowym zapaleniem oskrzelików, chorobą zapalną jelit i rodzinną gorączką śródziemnomorską przed leczeniem.
4. Kliniczne rozpoznanie zapalenia naczyń IgA (IgAV lub plamica Henocha-Schönleina) na podstawie typowej wyczuwalnej plamicy z lub bez bólu stawów i bólu brzucha.
5. Dowody na znaczną przeszkodę w oddawaniu moczu lub trudności w oddawaniu moczu, jakiekolwiek zaburzenie dróg moczowych powodujące znaczną przeszkodę w oddawaniu moczu lub trudności w oddawaniu moczu podczas badań przesiewowych i potwierdzone w punkcie wyjścia/Dniu 1.
6. Współistniejące rozpoznanie PChN inne niż IgAN podczas badań przesiewowych i przed pierwszą administracją leku w badaniu.
7. Aktualne ostre uszkodzenie nerek (AKI) zdefiniowane według kryteriów Acute Kidney Injury Network (AKIN) w ciągu 4 tygodni od badań przesiewowych.
8. Obecność szybko postępującego kłębuszkowego zapalenia nerek (RPGN) zdefiniowanego jako spadek eGFR o 50% w ciągu 3 miesięcy przed badaniami przesiewowymi lub podczas badań przesiewowych i okresu wprowadzającego.
9. Obecność zespołu nerczycowego podczas badań przesiewowych według oceny badacza.
10. Wartość BNP >200 pg/ml podczas badań przesiewowych.
11. Hemoglobina poniżej 9 g/dl podczas badań przesiewowych lub wcześniejsza historia transfuzji krwi z powodu niedokrwistości w ciągu 3 miesięcy od badań przesiewowych.
12. Liczba płytek krwi <80 000/μl podczas badań przesiewowych.
13. W Dniu 1 masa ciała uczestników spada poniżej dolnej granicy kohorty, w której uczestnik był początkowo badany, a kohorta z niższą masą ciała nie jest otwarta do rekrutacji.
14. Znana historia wrodzonej choroby serca, niewydolności serca lub klinicznie istotnego zatrzymania płynów, takiego jak obrzęk płuc, niekontrolowany obrzęk obwodowy, wysięk opłucnowy lub wodobrzusze przed leczeniem.
15. Aktualne stosowanie jakichkolwiek leków homeopatycznych i/lub ziołowych w leczeniu choroby IgAN, takich jak, ale nie ograniczając się do, Tripterygium wilfordii (Lei Gong Teng), Caulis sinomenii i Sinomenium acutum przed leczeniem.
16. Historia zaburzenia związana z alkoholem lub nielegalnymi narkotykami w ciągu ostatnich 3 lat podczas badań przesiewowych.
17. Potwierdzone ciśnienie krwi >150 mmHg skurczowe lub >95 mmHg rozkurczowe dla wieku 12 do <18 lat; >140 mmHg skurczowe lub >90 mmHg rozkurczowe dla wieku 6 do <12 lat; >120 mmHg skurczowe lub >80 mmHg rozkurczowe dla wieku 2 do <6 lat; na podstawie średniej z 3 pomiarów uzyskanych podczas badań przesiewowych; lub klinicznie istotna hipotensja podczas badań przesiewowych.

18. Uczestnicy wcześniej leczeni lekami immunosupresyjnymi lub innymi lekami immunomodulującymi, takimi jak, ale nie ograniczając się do, cyklofosfamid, rytuksymab, infliksymab, kanakinumab, mykofenolan mofetylu (MMF) lub mykofenolan sodu (MPS), inhibitory kalcyneuryny, inhibitory dopełniacza, doustny budezonid w jakiejkolwiek dawce, ekspozycja na kortykosteroidy systemowe ≥0,5 mg/kg/dzień lub > 7,5 mg całkowitej ekspozycji w jednym dniu równoważnika prednizonu/prednizolonu w ciągu 120 dni (lub 180 dni dla rytuksymabu) przed pierwszą administracją leku w badaniu.

    Uczestnicy leczeni antagonistami receptora endotelinowego (w tym sparsentanem) w ciągu 120 dni przed pierwszą administracją leku w badaniu.

19. Historia przeszczepu narządu (osoby z historią przeszczepu rogówki nie są wykluczone) przed leczeniem.
20. Poważne współistniejące choroby przed leczeniem, w tym, ale nie ograniczając się do, zaawansowanej choroby serca (np. klasa NYHA III (dla wieku 6 do <18 lat), klasa Ross III (dla wieku 2 do <6 lat)), ciężkiej choroby płuc (np. klasa WHO III (dla wieku 17 lat); klasa Pulmonary Vascular Research Institute (PVRI) III (dla 2-<17 lat)) lub choroby wątroby (np. aktywne zapalenie wątroby), które według opinii badacza uniemożliwiają udział osoby w badaniu.
21. Jakikolwiek stan medyczny uznany za prawdopodobnie zakłócający udział osoby w badaniu przed leczeniem.
22. Aktywne ogólnoustrojowe zakażenie bakteryjne, wirusowe (w tym COVID-19) lub grzybicze w ciągu 14 dni przed podaniem leku w badaniu.
23. Obecność gorączki ≥ 38°C (100,4°F) w ciągu 7 dni przed podaniem leku w badaniu.
24. Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (znana historia HIV lub pozytywny test na przeciwciała HIV podczas badań przesiewowych).

25. Choroba wątroby, taka jak aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) zdefiniowane jako pozytywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub pozytywny RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV-RNA) podczas badań przesiewowych, lub uszkodzenie wątroby wskazane przez nieprawidłowe testy czynnościowe wątroby podczas badań przesiewowych i punktu wyjścia, zgodnie z poniższą definicją:

    • Żaden pojedynczy parametr ALT, AST, GGT, fosfatazy alkalicznej nie może przekraczać 3x górnej granicy normy (ULN)
    • Bilirubina surowicy nie może przekraczać 2x ULN
26. Historia nowotworu złośliwego dowolnego układu narządów (innego niż miejscowy rak podstawnokomórkowy skóry lub rak szyjki macicy in situ leczony z intencją wyleczenia), leczonego lub nieleczonego, w ciągu ostatnich 5 lat, niezależnie od tego, czy istnieją dowody na miejscową wznowę lub przerzuty; dla dzieci w wieku od 2 do <5 lat, historia nowotworu złośliwego dowolnego układu narządów (innego niż miejscowy rak podstawnokomórkowy skóry lub rak szyjki macicy in situ), leczonego lub nieleczonego, włącznie z nowotworami złośliwymi zdiagnozowanymi przy urodzeniu i w okresie noworodkowym i dziecięcym, niezależnie od tego, czy istnieją dowody na miejscową wznowę lub przerzuty.
27. Uczestniczki w ciąży lub karmiące piersią (laktujące) (zdolne do zajścia w ciążę), gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety po zapłodnieniu i do zakończenia ciąży, potwierdzony pozytywnym laboratoryjnym testem ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) podczas badań przesiewowych.
28. Osoby przyjmujące zabronione terapie przed leczeniem.
29. Kobiety zdolne do zajścia w ciążę, zdefiniowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę od menarche do momentu przejścia w okres pomenopauzalny, chyba że stosują wysoce skuteczne metody antykoncepcji (wskaźnik niepowodzenia < 1% rocznie) podczas przyjmowania leczenia badanego i przez 1 miesiąc po zaprzestaniu leczenia badanego.

Wysoce skuteczne metody antykoncepcji obejmują:

• Całkowita abstynencja (gdy jest zgodna z preferowanym i zwykłym stylem życia uczestnika). Uwaga: okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne) i stosunek przerywany nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
• Dwustronna owariektomia z lub bez histerektomii, całkowita histerektomia lub dwustronna salpingektomia co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem leczenia badanego. W przypadku samej owariektomii, tylko wtedy, gdy status rozrodczy kobiety został potwierdzony przez ocenę poziomu hormonów w trakcie obserwacji, uważa się, że nie jest zdolna do zajścia w ciążę.
• Dwustronna okluzja jajowodów, dwustronna podwiązanie jajowodów (co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem leczenia badanego).
• Sterylizacja (wazektomia) partnera/ów kobiety uczestniczki co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, pod warunkiem, że partner/owie otrzymał/otrzymali potwierdzenie medyczne sukcesu zabiegu.
• Stosowanie hormonalnych metod antykoncepcji:
• Połączona hormonalna antykoncepcja (zawierająca estrogen i progestagen) związana z hamowaniem owulacji; doustna, dopochwowa lub przezskórna.
• Hormonalna antykoncepcja zawierająca tylko progestagen (gdzie hamowanie owulacji nie jest głównym lub jedynym mechanizmem działania): doustna, iniekcyjna lub implantowana.
• Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) lub wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony (IUS). W przypadku stosowania hormonalnej antykoncepcji, kobiety powinny być stabilne na tej samej metodzie przez co najmniej 3 miesiące przed przyjęciem leczenia badanego. Jeśli lokalne przepisy są bardziej rygorystyczne niż wymienione powyżej metody antykoncepcji, stosują się przepisy lokalne i zostaną one opisane w ICF. 30. Dla płodnych uczestników płci męskiej, uczestnicy nie mogą planować ojcostwa lub oddawania nasienia podczas przyjmowania leczenia badanego i przez co najmniej 1 miesiąc później dla mężczyzn.
• Wszyscy płodni uczestnicy płci męskiej w związku seksualnym z WOCBP muszą zgodzić się na używanie prezerwatywy podczas badania i do jednego miesiąca po ostatnim podaniu leku w badaniu. Uczestnik płci męskiej jest uważany za płodnego po okresie dojrzewania, chyba że jest trwale sterylny z powodu dwustronnej orchidektomii/orchidektomii.