Tutkimus atrasentanin tehokkuuden, farmakokinetiikan, turvallisuuden ja siedettävyyden arvioimiseksi lapsipotilailla, joilla on primaarinen IgAN (ADVANCE)

Osallistumiskriteerit:

1. Lapsipotilaan vanhempien/sääntöjen mukaisen huoltajan allekirjoitettu tietoon perustuva suostumus on saatava ennen kuin mitään tutkimukseen liittyvää arviointia suoritetaan. Jotkin osallistujat saattavat vaatia myös suostumuksen tai myöntymyksen iän ja paikallisten vaatimusten mukaan.
2. Mies- ja naisosallistujat, jotka ovat 2–< 18-vuotiaita Päivänä 1.
3. eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m², missä eGFR lasketaan käyttäen muokattua Schwartz-kaavaa seulonnassa ja vahvistetaan valmistelujaksolla.
4. Munuaisbiopsialla varmistettu primaarinen IgAN*, biopsia suoritettu alle 3 vuotta ennen seulontaa, jossa < 50 % tubulointerstitiaalisesta fibroosista ja < 25 % sirppisolukasvaimista. Jos munuaisbiopsiaa alle 3 vuotta ennen seulontaa ei ole saatavilla, munuaisbiopsia voidaan suorittaa, jos se on osa osallistujan suunniteltua diagnostiikkaa ja kliinistä hoitoa.
5. Primaarisen IgAN-diagnoosin aiheuttama proteinuria, jota arvioidaan UPCR ≥ 1 g/g (113 mg/mmol) aamuvirtsanäytteestä seulonnassa päivinä -90 ja -60 sekä valmistelujaksolla, huolimatta maksimaalisesti siedetyn ACE-estäjän/ARB-lääkityksen hoidosta vähintään 120 päivää ennen Päivää 1. Huomio: UPCR arvioidaan yhden aamuvirtsanäytteen perusteella päivänä -90 ja kahden aamuvirtsanäytteen geometrisen keskiarvon perusteella päivänä -60 ja valmistelujaksolla.
6. Kaikkien osallistujien on oltava tukihoidossa, mukaan lukien vakaalla annoksella ACE-estäjää tai ARB:ta joko paikallisesti hyväksyttyä maksimaalista päiväannosta painokiloa kohti tai maksimaalisesti siedettyä annosta (tutkijan harkinnan mukaan lapsille), vähintään 120 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista. Lisäksi, jos osallistujat käyttävät diureetteja, muita verenpainelääkkeitä tai muita taustalääkityksiä IgAN:lle (kuten SGLT2-estäjiä), annosten tulisi olla vakaita vähintään 120 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Huomio: Osallistujat, joilla on allergia tai sietämättömyys ACE-estäjiin ja ARB:hin, ovat kelvollisia tutkimukseen. Osallistujat, joilla on allergia tai sietämättömyys RAS-estäjiin, ovat kelvollisia, mutta he eivät ylitä noin 5 % kokonaisväestöstä hoidettuna (enintään 2 osallistujaa).
7. Rekisteröityvien lasten osallistujien vähimmäispaino on 10 kg seulonnassa ja vahvistettava Päivänä 1.
8. Vanhempien/huoltajien on kyettävä kommunikoimaan hyvin tutkijan kanssa ja ymmärtämään ja noudattamaan tutkimuksen vaatimuksia lapsensa osalta.

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistuminen mihin tahansa muuhun tutkimuslääkekokeeseen tai muiden tutkimuslääkkeiden käyttö rekisteröinnin aikana tai 5 eliminointipuoliintumisajan sisällä rekisteröinnistä tai 30 päivän sisällä rekisteröinnistä, kumpi on pidempi; tai pidempi, jos paikalliset määräykset sitä vaativat.
2. Yliherkkyyshistoria mihin tahansa tutkimuslääkkeeseen tai sen apuaineisiin tai vastaavan kemiallisen luokan lääkkeisiin.
3. Mikä tahansa toissijainen IgAN tutkijan määrittelemänä; toissiainen IgAN voi liittyä kirsroosiin, keliakiaan, HIV-tartuntaan, Herpes simplex -virustartuntaan, dermatitis herpetiformikseen, seronegatiiviseen niveltulehdukseen, pikkusolusyöpään, lymfoomaan, levinneeseen tuberkuloosiin, bronkioliitti obliteransiin, tulehdukselliseen suolistosairauteen ja perinnölliseen Välimeren kuumeeseen ennen hoitoa.
4. Kliininen diagnoosi IgA-vaskuliitista (IgAV tai Henoch-Schoenleinin purpura) perustuen tyypilliseen tunnusteltavaan purpuraan, jossa voi olla tai ei ole nivelkipua ja vatsakipua.
5. Merkittävän virtsatien tukoksen tai virtsaamisvaikeuden osoitus, mikä tahansa virtsatiehäiriö, joka aiheuttaa merkittävää virtsatien tukosta tai virtsaamisvaikeutta seulonnassa ja vahvistettuna perustasolla/Päivänä 1.
6. Samanaikainen CKD-diagnoosi muusta kuin IgAN:sta seulonnassa ja ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista.
7. Nykyinen akuutti munuaisvika (AKI) määriteltynä Acute Kidney Injury Network (AKIN) -kriteereillä 4 viikon sisällä seulonnasta.
8. Nopeasti etenevän glomerulonefriitin (RPGN) esiintyminen, määriteltynä 50 %:n laskuna eGFR:ssä 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa tai seulonnan ja valmistelujaksojen aikana.
9. Nefroottisen oireyhtymän esiintyminen seulonnassa tutkijan harkinnan perusteella.
10. BNP-arvo >200 pg/ml seulonnassa.
11. Hemoglobiini alle 9 g/dl seulonnassa tai aiempi anemiasta johtuvan verensiirron historia 3 kuukauden sisällä seulonnasta.
12. Verihiutaleiden määrä <80 000/μl seulonnassa.
13. Päivänä 1 osallistujien paino putoaa alapuolelle kohortin alarajaa, johon osallistuja alun perin seulottiin, ja alempipainoisempi kohortti ei ole avoinna rekisteröinnille.
14. Tunnettu historia synnynnäisestä sydänsairaudesta, sydämen vajaatoiminnasta tai kliinisesti merkittävästä nesteen kertymisestä, kuten keuhkopöhöstä, hallitsemattomasta ääreisistä turvotuksista, pleuraefuusiosta tai asitiitista ennen hoitoa.
15. Nykyinen minkä tahansa homeopaattisen ja/tai kasvilääkkeen käyttö IgAN-sairauden hoidossa, kuten mutta ei rajoittuen Tripterygium wilfordii (Lei Gong Teng), Caulis sinomenii ja Sinomenium acutum ennen hoitoa.
16. Alkoholi- tai huumausaineriippuvuuden historia viimeisten 3 vuoden sisällä seulonnassa.
17. Varmennettu verenpaine >150 mmHg systolinen tai >95 mmHg diastolinen 12–<18-vuotiaille; >140 mmHg systolinen tai >90 mmHg diastolinen 6–<12-vuotiaille; >120 mmHg systolinen tai >80 mmHg diastolinen 2–<6-vuotiaille; perustuen 3 mittauksen keskiarvoon seulonnassa; tai kliinisesti merkittävä hypotensio seulonnassa.

18. Osallistujat, joita on aiemmin hoidettu immunosupressiivisilla tai muilla immunomodulaattorisilla aineilla, kuten mutta ei rajoittuen syklofosfamidiin, rituksimabiin, infliksimabiin, kanakinumabiin, mykofenolaattimofetiiliin (MMF) tai mykofenolaattinatriumiin (MPS), kalsineuriini-inhibiittoreihin, komplementti-inhibiittoreihin, suun kautta annettavaan budesoniidiin missä tahansa annoksessa, systeemiseen kortikosteroidialtistukseen ≥0,5 mg/kg/päivä tai >7,5 mg kokonaisaltistus yhden päivän aikana prednisoni/prednisoloni ekvivalenttina 120 päivän sisällä (tai 180 päivän sisällä rituksimabille) ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista.

    Osallistujat, joita on hoidettu endoteliini(reseptori)antagonisteilla (mukaan lukien sparsentaani) 120 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen antamista.

19. Elinensiirron historia (aiheita, joilla on silmän sarveiskalvon siirron historia, eivät ole poissuljettuja) ennen hoitoa.
20. Suuret samanaikaiset komorbiditeetit ennen hoitoa, mukaan lukien mutta ei rajoittuen edistynyttä sydänsairautta (esim. NYHA-luokka III (6–<18-vuotiaille), Ross-luokka III (2–<6-vuotiaille)), vakavaa keuhkosairautta (esim. WHO-luokka III (17-vuotiaille); Pulmonary Vascular Research Institute (PVRI) -luokka III (2–<17-vuotiaille)) tai maksasairautta (esim. aktiivinen hepatiitti), joka tutkijan mielestä estää aiheen osallistumisen tutkimukseen.
21. Mikä tahansa lääketieteellinen tila, jota pidetään todennäköisesti häiritsevän aiheen osallistumista tutkimukseen ennen hoitoa.
22. Aktiivinen systeeminen bakteeri-, virus- (mukaan lukien COVID-19) tai sienitartunta 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista.
23. Kuumeen esiintyminen ≥38 °C (100,4 °F) 7 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista.
24. HIV-tartunta (tunnettu HIV-historia tai positiivinen HIV-vasta-ainetesti seulonnassa).

25. Maksasairaus, kuten aktiivinen hepatiitti B-virus (HBV) tai hepatiitti C-virus (HCV) -tartunta, määriteltynä hepatiitti B-pinta-antigeeni (HBsAg) positiivisena tai hepatiitti C-virus ribonukleiinihappo (HCV-RNA) positiivisena seulonnassa, tai maksavaurio, jota osoittavat epänormaalit maksatoimintatestit seulonnassa ja perustasolla alla määriteltynä:

    • Mikään yksittäinen ALT-, AST-, GGT-, alkalinen fosfataasi -parametri ei saa ylittää 3-kertaista ylärajaa (ULN)
    • Seerumin bilirubiinin ei saa ylittää 2-kertaista ULN:aa
26. Maligniteetin historia missä tahansa elimistössä (paitsi paikallinen basalisolusyöpä ihossa tai paikallaan oleva kohdunkaulansyöpä, jota on hoidettu parantavasti), hoidettu tai hoitamaton, viimeisten 5 vuoden sisällä, riippumatta siitä, onko paikallista uusiutuma- tai etäpesäkettä; lapsille, jotka ovat 2–<5-vuotiaita, maligniteetin historia missä tahansa elimistössä (paitsi paikallinen basalisolusyöpä ihossa tai paikallaan oleva kohdunkaulansyöpä), hoidettu tai hoitamaton, mukaan lukien synnytyksessä ja vastasyntyneisyyden ja lapsuuden aikana diagnosoidut maligniteetit, riippumatta siitä, onko paikallista uusiutuma- tai etäpesäkettä.
27. Raskaana olevat tai imettävät naisosallistujat (hedelmällisyysikäiset), missä raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöityksen jälkeen ja raskauden päättymiseen asti, vahvistettuna positiivisella ihmisen korialgonadotropiini (hCG) -laboratoriotestillä seulonnassa.
28. Aiheet, jotka käyttävät kiellettyjä hoitoja ennen hoitoa.
29. Hedelmällisyysikäiset naiset, määriteltynä kaikki naiset, jotka fysiologisesti kykenevät tulemaan raskaaksi menarkesta menopaussiin asti, elleivät he käytä erittäin tehokkaita ehkäisykeinoja (epäonnistumisprosentti < 1 % vuodessa) tutkimushoitoa otettaessa ja 1 kuukauden ajan tutkimushoidon lopettamisen jälkeen.

Erittäin tehokkaat ehkäisykeinot sisältävät:

• Täydellinen pidättyminen (kun tämä on linjassa osallistujan suosimien ja tavallisten elämäntapojen kanssa). Huomaa, että ajoittainen pidättyminen (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oirelämpö-, jälkiovulaatiomenetelmät) ja keskeytys eivät ole hyväksyttäviä ehkäisykeinoja.
• Kaksipuolinen oophorektomia hysterektomian kanssa tai ilman, kokonaishysterektomia tai kaksipuolinen salpingektomia vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon ottamista. Jos kyseessä on pelkkä oophorektomia, vain kun naisen lisääntymiskunto on vahvistettu seurantahormonitasojen arvioinnilla, häntä pidetään ei-hedelmällisyysikäisenä.
• Kaksipuolinen munajohdotukos, kaksipuolinen munajohdotukos (vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon ottamista).
• Naistosallistujan miespuolisen kumppanin sterilointi (vasektomia) vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa, edellyttäen että kumppani on saanut lääketieteellisen vahvistuksen leikkauksen onnistumisesta.
• Hormonaalisten ehkäisykeinojen käyttö:
• Yhdistetty (estrogeenia ja progestogeenia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon; suun kautta, vaginaalisesti tai ihon läpi annettava.
• Vain progestogeenia sisältävä hormonaalinen ehkäisy (missä ovulaation esto ei ole ensisijainen tai ainoa toimintatapa): suun kautta, injektoitava tai implantoitava.
• Kohdun sisäinen laite (IUD) tai kohdun sisäinen hormonia vapauttava järjestelmä (IUS). Jos käytetään hormonaalista ehkäisyä, naisten tulisi olleen vakaasti samalla menetelmällä vähintään 3 kuukautta ennen tutkimushoidon ottamista. Jos paikalliset määräykset ovat tiukempia kuin yllä luetellut ehkäisykeinot, paikalliset määräykset pätevät ja ne kuvataan TIS:ssä. 30. Hedelmällisille miesosallistujille osallistujien ei tule aikoa saada lasta tai luovuttaa siittiöitä tutkimushoitoa otettaessa ja vähintään 1 kuukauden ajan miehillä tutkimushoidon jälkeen.
• Kaikkien hedelmällisten miesosallistujien, jotka ovat sukupuolisuhteessa hedelmällisyysikäisen naisen kanssa, on sovittava kondomin käytöstä kokeen aikana ja jopa kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen antamisen jälkeen. Miesosallistujaa pidetään hedelmällisenä murrosiän jälkeen, ellei hän ole pysyvästi steriili kaksipuolisen orkidektomian/orkidektomian vuoksi.