Undersøgelse til vurdering af effekt, farmakokinetik, sikkerhed og tolerabilitet af Atrasentan hos børnepatienter med primær IgAN

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet informeret samtykke fra forældre/legal værge for det pædiatriske patient skal indhentes før nogen undersøgelsesspecifik vurdering udføres. Et samtykke eller accept kan også være påkrævet for nogle deltagere afhængigt af deres alder og lokale krav.
2. Mandlige og kvindelige deltagere 2 til < 18 år på Dag 1.
3. eGFR ≥ 30 mL/min/1,73m² hvor eGFR beregnes ved hjælp af den modificerede Schwartz-formel ved screening og bekræftes i run-in-perioden.
4. Nyrebiopsi-beviset primær IgAN*, med biopsi udført inden for 3 år fra screening med < 50% tubulointerstitiel fibrose og < 25% halvmåner. Hvis en nyrebiopsi inden for 3 år fra screening ikke er tilgængelig, kan en nyrebiopsi udføres, hvis det er en del af den planlagte diagnostiske tilgang og kliniske håndtering af deltageren.
5. Proteinuri på grund af primær diagnose af IgAN som vurderet ved UPCR ≥ 1 g/g (113 mg/mmol) prøvet fra FMV ved screening på Dag -90 og Dag -60 samt i run-in-perioden på trods af behandling med maksimalt tolereret dosis af ACE-hæmmer/ARB i mindst 120 dage før Dag 1. Bemærk: UPCR vil blive vurderet baseret på én FMV-prøve på Dag -90 og baseret på det geometriske gennemsnit af 2 FMV-prøver for besøget på Dag -60 og i run-in-perioden.
6. Alle deltagere skal have været i støttende behandling inklusive stabil dosisregime af ACE-hæmmer eller ARB enten på den lokalt godkendte maksimale daglige dosis pr. kropsvægt, eller den maksimalt tolererede dosis (efter undersøgelseslederens skøn for pædiatrisk brug), i mindst 120 dage før første undersøgelsesmedicinadministration. Derudover, hvis deltagere tager diuretika, andet antihypertensivt medicin eller anden baggrundsmedicin for IgAN (såsom SGLT2-hæmmere), skal doserne også være stabiliseret i mindst 120 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling. Bemærk: Deltagere med allergi eller intolerance over for ACE-hæmmere og ARB'er er berettigede til undersøgelsen. Deltagere med allergi eller intolerance over for RAS-hæmmere er berettigede, men vil ikke udgøre ~5% af den samlede behandlede population (maksimalt 2 deltagere).
7. Den minimale kropsvægt for indskrevne pædiatriske deltagere er 10 kg ved screening og bekræftet på Dag 1.
8. Forældre/værge skal være i stand til at kommunikere godt med undersøgelseslederen og forstå og overholde undersøgelsens krav for deres barn.

Eksklusionskriterier:

1. Deltagelse i andet undersøgelsesmedicinstudie eller brug af andet undersøgelsesmedicin på tidspunktet for indskrivning, eller inden for 5 eliminationshalveringstider fra indskrivning, eller inden for 30 dage fra indskrivning, alt efter hvad der er længst; eller længere hvis påkrævet af lokale regulativer.
2. Tidligere overfølsomhed over for noget af undersøgelsesmedicinen eller dets hjælpestoffer eller over for medicin af lignende kemiske klasser.
3. Enhver sekundær IgAN som defineret af undersøgelseslederen; sekundær IgAN kan være forbundet med cirrose, cøliaki, humant immundefektvirus (HIV) infektion, herpes simplex virusinfektion, dermatitis herpetiformis, seronegativ artritis, småcellet karcinom, lymfom, dissemineret tuberkulose, bronchiolitis obliterans, inflammatorisk tarmsygdom og familiært middelhavsfeber før behandling.
4. En klinisk diagnose af IgA-vaskulitis (IgAV eller Henoch-Schoenlein purpura) baseret på typisk palpabel purpura med eller uden led- og mavesmerter.
5. Tegn på signifikant urinvejsobstruktion eller besvær med vandladning, enhver urinvejslidelse der forårsager signifikant urinvejsobstruktion eller besvær med vandladning ved screening og bekræftet ved baseline/Dag 1.
6. Samtidig diagnose af CKD andet end IgAN ved screening og før første undersøgelsesmedicinadministration.
7. Aktuel akut nyreskade (AKI) defineret af Acute Kidney Injury Network (AKIN) kriterier inden for 4 uger fra screening.
8. Tilstedeværelse af hurtigt progressiv glomerulonefritis (RPGN) defineret som 50% fald i eGFR inden for 3 måneder før screening eller under screening og run-in-perioder.
9. Tilstedeværelse af nefrotisk syndrom ved screening baseret på undersøgelseslederens skøn.
10. BNP-værdi >200 pg/mL ved screening.
11. Hæmoglobin under 9 g/dL ved screening eller tidligere historie om blodtransfusion for anæmi inden for 3 måneder fra screening.
12. Blodpladetal <80.000/μL ved screening.
13. På Dag 1 falder deltagernes kropsvægt under nedre grænse for den kohorte som deltageren oprindeligt blev screenet i, og lavere kropsvægtskohorte ikke er åben for indskrivning.
14. Kendt historie med medfødt hjertefejl, hjertesvigt eller klinisk signifikant væskeophobning såsom lungeødem, ukontrolleret perifert ødem, pleuraeffusion eller ascites før behandling.
15. Aktuel brug af homøopatiske og/eller urtemedicin til behandling af IgAN-sygdom, såsom men ikke begrænset til Tripterygium wilfordii (Lei Gong Teng), Caulis sinomenii og Sinomenium acutum før behandling.
16. Historie med alkohol- eller ulovligt stof-relateret lidelse inden for de sidste 3 år ved screening.
17. Bekræftet blodtryk >150 mmHg systolisk eller >95 mmHg diastolisk for 12 til <18 år; >140 mmHg systolisk eller >90 mmHg diastolisk for 6 til <12 år; >120 mmHg systolisk eller >80 mmHg diastolisk for 2 til <6 år; baseret på gennemsnittet af 3 målinger opnået ved screening; eller klinisk signifikant hypotension ved screening.

18. Deltagere tidligere behandlet med immundæmpende eller andre immunmodulerende midler såsom men ikke begrænset til cyclophosphamid, rituximab, infliximab, canakinumab, mycophenolate mofetil (MMF) eller mycophenolate natrium (MPS), calcineurinhæmmere, komplementhæmmere, oral budesonid i enhver dosis, systemisk kortikosteroideksponering ≥0,5 mg/kg/dag eller > 7,5 mg total eksponering på en enkelt dag af prednison/prednisolonækvivalent inden for 120 dage (eller 180 dage for rituximab) før første undersøgelsesmedicinadministration.

    Deltagere behandlet med endothelin (receptor) antagonister (inklusive sparsentan) inden for 120 dage før første undersøgelsesmedicinadministration.

19. Historie med organtransplantation (personer med historie om hornhindetransplantation er ikke ekskluderet) før behandling.
20. Store samtidige komorbiditeter før behandling inklusive men ikke begrænset til avanceret hjertesygdom (f.eks., NYHA klasse III (for aldre 6 til <18 år), Ross klasse III (for aldre 2 til <6 år)), svær lunge sygdom (f.eks., WHO klasse III (for alder 17 år); Pulmonary Vascular Research Institute (PVRI) klasse III (for 2-<17 år)), eller leversygdom (f.eks., aktiv hepatitis) som efter undersøgelseslederens mening udelukker personens deltagelse i undersøgelsen.
21. Enhver medicinsk tilstand anset for sandsynligvis at forstyrre personens deltagelse i undersøgelsen før behandling.
22. Aktiv systemisk bakteriell, viral (inklusive COVID-19) eller svampeinfektion inden for 14 dage før undersøgelsesmedicinadministration.
23. Tilstedeværelse af feber ≥ 38°C (100,4°F) inden for 7 dage før undersøgelsesmedicinadministration.
24. Human immundefektvirus (HIV) infektion (kendt historie med HIV eller positiv test for HIV-antistof ved screening).

25. Leverlidelse, såsom aktiv hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion defineret som hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) positiv eller hepatitis C virus ribonukleinsyre (HCV-RNA) positiv ved screening, eller leverskade indikeret ved abnorm leverfunktionstests ved screening og baseline som defineret nedenfor:

    • Enhver enkelt parameter af ALT, AST, GGT, alkalisk fosfatase må ikke overstige 3X øvre normalgrænse (ULN)
    • Serumbilirubin må ikke overstige 2X ULN
26. Historie med malignitet i ethvert organsystem (bortset fra lokaliseret basalcellekarcinom i huden eller in situ cervikal cancer behandlet med kurativ hensigt), behandlet eller ubehandlet, inden for de sidste 5 år, uanset om der er tegn på lokal recidiv eller metastaser; for børn i alderen 2 til <5 år, historie med malignitet i ethvert organsystem (bortset fra lokaliseret basalcellekarcinom i huden eller in situ cervikal cancer), behandlet eller ubehandlet, inklusive maligniteter diagnosticeret ved fødslen og i neonatal- og barndomstiden, uanset om der er tegn på lokal recidiv eller metastaser.
27. Gravide eller ammende (lakterende) kvindelige deltagere (med barnalder), hvor graviditet defineres som tilstanden for en kvinde efter undfangelse og indtil graviditetens afslutning, bekræftet af en positiv humant koriongonadotropin (hCG) laboratorietest ved screening.
28. Personer der tager forbudt terapi før behandling.
29. Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder fysiologisk i stand til at blive gravide fra menarche indtil de bliver postmenopausale, medmindre de anvender højeffektive præventionsmetoder (fiaskorate < 1% pr. år) mens de tager undersøgelsesbehandling og i 1 måned efter stop af undersøgelsesbehandling.

Højeffektive præventionsmetoder inkluderer:

• Total afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil). Bemærk at periodisk afholdenhed (f.eks., kalender, ægløsning, symptotermisk, post-ægløsningsmetoder) og coitus interruptus ikke er acceptable præventionsmetoder.
• Bilateral oophorektomi med eller uden hysterektomi, total hysterektomi eller bilateral salpingektomi mindst seks uger før indtagelse af undersøgelsesbehandling. Ved oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering, anses de for ikke at være i den fødedygtige alder.
• Bilateral tubal okklusion, bilateral tubal ligatur (mindst seks uger før indtagelse af undersøgelsesbehandling).
• Sterilisering (vasektomi) af mandlige partner(e) for den kvindelige deltager mindst 6 måneder før screening forudsat at partner(e) har modtaget medicinsk bekræftelse af kirurgisk succes.
• Brug af hormonelle præventionsmetoder:
• Kombineret (østrogen og progestogen indeholdende) hormonprævention forbundet med hæmning af ægløsning; oral, intravaginal eller transdermal.
• Kun progestogen hormonprævention (hvor hæmning af ægløsning ikke er den primære eller eneste virkningsmåde): oral, injicerbar eller implanterbar.
• Intrauterin spiral (IUD) eller intrauterint hormonfrigivende system (IUS) I tilfælde af brug af hormonprævention, skal kvinder have været stabile på samme metode i mindst 3 måneder før indtagelse af undersøgelsesbehandling. Hvis lokale regulativer er strengere end de ovenfor anførte præventionsmetoder, gælder lokale regulativer og vil blive beskrevet i ICF. 30. For fertile mandlige deltagere, må deltagere ikke have til hensigt at blive fædre eller donere sæd mens de tager undersøgelsesbehandling og mindst 1 måned efter for mænd.
• Alle fertile mandlige deltagere i et seksuelt forhold med en WOCBP skal acceptere at bruge kondom under forsøget og i op til en måned efter sidste undersøgelsesmedicinadministration. En mandlig deltager anses for fertil efter puberteten, medmindre permanent steril ved bilateral orchidectomy/orchiectomy.