エルウィナーゼ薬物動態の薬物動態モデルの確立

このサブスタディの目的は、高アンモニア血症などの副作用リスクを高める高暴露を最小限に抑えながら、目標トラフ達成率を最適化することです。

臨床薬理学は、血漿薬物濃度が治療効果に関連しているという原則に基づいています。 したがって、血漿薬物濃度を理解することは、腫瘍学治療における有効性と毒性のバランスを取るために極めて重要です（図2）。これは、エルウィナーゼで活性が上昇すると高アンモニア血症のリスクが高まることからも示されています。 TDMは、PK変動性を低減し、治療成績を改善するための用量調整を導くことができます。 しかし、TDMデータからすべての情報を活用することは、まばらで不均一なサンプリング、および複数のPK変動要因があるため、困難な場合があります。 薬剤力学や集団PKモデリングなどの高度な分析ツールは、患者における暴露変動性を定量化し、それを用量、患者特性、バイオマーカーに関連付けることで、これらの複雑さに対処することができます。

方法:

これはNOPHOの研究です。 NOPHO内では、エルウィナーゼは20,000 IU/m²の用量で、月・水・金のスケジュールで2週間、筋肉内（IM）投与されました。 すべての非高リスク（非HR）患者は同じ用量を受けました。 HR患者は追加のエルウィナーゼを受け、各治療ブロックで2日間隔で3回投与されました。 活性レベルは約150人の患者から利用可能です。これらのうち、20人の患者が6回を超える投与（範囲: 7-42回）を受けました。

A2G-1では、エルウィナーゼは20,000 IU/m²で静脈内（IV）投与され、1回のPEG-アスパラギナーゼ投与を、隔日で7回のエルウィナーゼ投与に置き換えました。 投与回数は、過敏症反応のタイミングに応じて異なりました。 活性レベルはすでに90人以上の患者から利用可能です。 エルウィナーゼ酵素活性レベルの測定は、オーフスのアスパラギナーゼ研究所で実施されます。 すべてのサンプルは分析済みです。 データは、さらなるクリーニングと検証を経た後、集団PKモデルにおける患者特性との統合が行われます。

ウプサラにおけるデータ管理とセキュリティ:

すべてのPKデータは、Allvisデータポータルを通じてウプサラ大学に安全に転送される前に、擬似匿名化されます。 データの取り扱いとフォーマットは、透明性と再現性を確保するためにRでスクリプト化されます。 モデリングは、スウェーデン国立学術スーパーコンピューティングインフラストラクチャを介してUPPMAXコンピューティングクラスターで実行されます。

ワークフロー、統計、展望:

モデリングワークフローは次のように実行されます:

1. エルウィナーゼのPKモデルは、NOPHOおよびA2G-1の下で治療を受けた北欧/バルト諸国のALL患者から得られたアスパラギナーゼ酵素活性TDMデータに基づいて確立されます。 薬物クリアランス、分布容積、吸収、バイオアベイラビリティが導出され、エルウィナーゼ投与経路（IV対IM）のPKを記述します。 非線形混合効果モデリングが適用され、典型的な集団PKパラメータと患者変動パラメータの両方が取得されます。 患者内でのパラメータの時間経過に伴う潜在的な変化も検討されます。

   モデルの開発と評価はNONMEM17を使用して実施されます。 モデル選択は、統計的適合性と生物学的妥当性に基づいて行われます。 適合度プロットと視覚的予測チェックにより、PKモデルが観測データを適切に記述していることが確認されます。

2. エルウィナーゼPKモデルは、目標達成率（≥100 IU/L）を同時に達成するための代替投与戦略を探索するために適用されます。