USTANOWIENIE MODELU FARMAKOKINETYCZNEGO DLA FARMAKOKINETYKI ERWINAZY

Celem tego badania podrzędnego jest optymalizacja osiągnięcia docelowego stężenia minimalnego przy jednoczesnym minimalizowaniu wysokich ekspozycji, które niosą ze sobą zwiększone ryzyko działań niepożądanych, takich jak hiperamonemia.

Farmakologia kliniczna opiera się na zasadzie, że stężenia leku w osoczu są powiązane z efektami terapeutycznymi. Dlatego zrozumienie stężenia leku w osoczu ma kluczowe znaczenie dla równoważenia skuteczności i toksyczności w leczeniu onkologicznym (rysunek 2), jak pokazano na przykładzie Erwinazy, gdzie podwyższona aktywność zwiększa ryzyko hiperamonemii. TDM (monitorowanie stężenia leku w terapii) może kierować korektami dawkowania w celu zmniejszenia zmienności PK (farmakokinetyki) i poprawy wyników. Jednak wykorzystanie wszystkich informacji z danych TDM może być trudne ze względu na rzadkie i nierównomierne pobieranie próbek oraz liczne źródła zmienności PK. Zaawansowane narzędzia analityczne, takie jak farmakometria i modelowanie populacyjne PK, mogą rozwiązać te złożoności poprzez kwantyfikację zmienności ekspozycji u pacjentów i powiązanie jej z dawką, cechami pacjenta oraz biomarkerami.

Metody:

Jest to badanie NOPHO. W ramach NOPHO, Erwinazę podawano domięśniowo (IM) w dawce 20 000 IU/m² według harmonogramu poniedziałek-środa-piątek przez dwa tygodnie. Wszyscy pacjenci niskiego ryzyka (non-HR) otrzymywali tę samą dawkę. Pacjenci wysokiego ryzyka (HR) otrzymywali dodatkową Erwinazę, z trzema dawkami w odstępach 2-dniowych w każdym bloku leczenia. Poziomy aktywności są dostępne dla około 150 pacjentów; spośród nich 20 pacjentów otrzymało więcej niż sześć dawek (zakres: 7-42).

W badaniu A2G-1, Erwinazę podawano dożylnie (IV) w dawce 20 000 IU/m², zastępując jedną dawkę PEG-asparaginazy siedmioma dawkami Erwinazy co drugi dzień. Liczba otrzymanych dawek różniła się w zależności od czasu wystąpienia reakcji nadwrażliwości. Poziomy aktywności są już dostępne dla ponad 90 pacjentów. Pomiar poziomów aktywności enzymatycznej Erwinazy jest wykonywany w Laboratorium Asparaginazy w Aarhus. Wszystkie próbki zostały przeanalizowane. Dane zostaną poddane dalszemu czyszczeniu, walidacji, a następnie integracji z cechami pacjentów w modelu populacyjnym PK.

Zarządzanie danymi i bezpieczeństwo w Uppsali:

Wszystkie dane PK zostaną pseudonimizowane przed bezpiecznym przekazaniem do Uniwersytetu w Uppsali przez portal danych Allvis. Przetwarzanie i formatowanie danych będzie skryptowane w języku R w celu zapewnienia przejrzystości i powtarzalności. Modelowanie będzie przeprowadzane na klastrze obliczeniowym UPPMAX za pośrednictwem Szwedzkiej Narodowej Infrastruktury Akademickiej dla Superkomputerów.

Przebieg pracy, statystyki i perspektywy:

Przebieg pracy modelowania będzie realizowany następująco:

1. Model PK dla Erwinazy zostanie opracowany w oparciu o dane TDM dotyczące aktywności enzymatycznej asparaginazy uzyskane od pacjentów z ALL z krajów nordyckich/bałtyckich leczonych w ramach NOPHO i A2G-1. Klirens leku, objętość dystrybucji, wchłanianie i biodostępność zostaną określone w celu opisania PK obu dróg podania Erwinazy (IV vs IM). Zastosowane zostanie nieliniowe modelowanie efektów mieszanych w celu uzyskania zarówno typowych parametrów populacyjnych PK, jak i parametrów zmienności pacjenta. Będą również badane potencjalne zmiany parametrów u pacjentów w czasie.

   Rozwój i ocena modelu będą prowadzone przy użyciu NONMEM17. Wybór modelu będzie oparty na dopasowaniu statystycznym i wiarygodności biologicznej. Wykresy dopasowania i wizualne testy predykcyjne zapewnią, że model PK odpowiednio opisuje obserwowane dane.

2. Model PK Erwinazy zostanie zastosowany do zbadania alternatywnych strategii dawkowania, jednocześnie osiągając zamierzone docelowe stężenie (≥100 IU/L).