ETABLERING AF EN FARMAKOKINETISK MODEL FOR ERWINASE-FARMAKOKINETIK

Formålet med denne delundersøgelse er at optimere måltrin-niveauet samtidig med at minimere høje eksponeringer, som medfører øget risiko for bivirkninger såsom hyperammonemi.

Klinisk farmakologi er baseret på princippet om, at plasmakoncentrationen af lægemidlet er forbundet med terapeutiske effekter. Derfor er forståelse af plasmakoncentrationen af lægemidlet afgørende for at balancere effektivitet og toksicitet i onkologisk behandling (figur 2), som vist med Erwinase, hvor forhøjet aktivitet øger risikoen for hyperammonemi. TDM kan vejlede dosisjusteringer for at reducere PK-variabilitet og forbedre resultater. Det kan dog være udfordrende at udnytte al information fra TDM-data på grund af sparsom og ujævn prøvetagning samt flere kilder til PK-variabilitet. Avancerede analytiske værktøjer, såsom farmakometri og populations-PK-modellering, kan håndtere disse kompleksiteter ved at kvantificere eksponeringsvariabilitet hos patienter og forbinde det med dosis, patientkarakteristika og biomarkører.

Metoder:

Dette er en NOPHO-undersøgelse. Inden for NOPHO blev Erwinase administreret intramuskulært (IM) i en dosis på 20.000 IU/m² efter en mandag-onsdag-fredag-plan i to uger. Alle ikke-højrisiko (non-HR) patienter modtog samme dosis. HR-patienter modtog yderligere Erwinase med tre doser med 2 dages mellemrum i hver behandlingsblok. Aktivitetsniveauer er tilgængelige fra ~150 patienter; blandt disse modtog 20 patienter mere end seks doser (interval: 7-42).

I A2G-1 blev Erwinase administreret intravenøst (IV) med 20.000 IU/m², hvor en PEG-asparaginasedosis blev erstattet med syv Erwinase-doser hver anden dag. Antallet af modtagne doser varierede afhængigt af timingen af overfølsomhedsreaktioner. Aktivitetsniveauer er allerede tilgængelige fra >90 patienter. Måling af Erwinase-enzymaktivitetsniveauer udføres på Asparaginase-laboratoriet i Aarhus. Alle prøver er analyseret. Dataene vil gennemgå yderligere oprydning, validering efterfulgt af integration med patientkarakteristika i en populations-PK-model.

Datastyring og sikkerhed i Uppsala:

Alle PK-data vil blive pseudo-anonymiseret, før de sikkert overføres til Uppsala Universitet gennem Allvis-dataportalen. Datahåndtering og formatering vil blive skrevet i R for at sikre gennemsigtighed og reproducerbarhed. Modellering vil blive udført på UPPMAX-beregningsklyngen via den svenske nationale akademiske infrastruktur for supercomputing.

Arbejdsgang, statistik og perspektiver:

Modelleringsarbejdsgangen vil blive udført som følger:

1. En PK-model for Erwinase vil blive etableret baseret på asparaginase-enzymaktivitet TDM-data opnået fra nordiske/baltiske ALL-patienter behandlet under NOPHO og A2G-1. Lægemiddelklarance, distributionsvolumen, absorption og biotilgængelighed vil blive afledt for at beskrive PK for begge administrationsveje for Erwinase (IV vs IM). Ikke-lineær mixed-effects-modellering vil blive anvendt for at opnå både typiske populations-PK-parametre såvel som patientvariabilitetsparametre. Mulige ændringer i parametre hos patienter over tid vil også blive undersøgt.

   Modeludvikling og evaluering vil blive udført ved hjælp af NONMEM17. Modelvalg vil være baseret på statistisk tilpasning og biologisk plausibilitet. Goodness-of-fit-plot og visuelle prædiktive checks vil sikre, at PK-modellen tilstrækkeligt beskriver de observerede data.

2. Erwinase PK-modellen vil blive anvendt til at udforske alternative doseringsstrategier, som samtidig opnår målrettet målopnåelse (≥100 IU/L).