VYTVOŘENÍ FARMAKOKINETICKÉHO MODELU PRO FARMAKOKINETIKU ERWINASE

Cílem této dílčí studie je optimalizovat dosažení cílové hladiny léčiva při minimalizaci vysokých expozic, které zvyšují riziko vedlejších účinků, jako je hyperamonemie.

Klinická farmakologie je založena na principu, že koncentrace léčiva v plazmě jsou spojeny s terapeutickými účinky. Proto je pochopení koncentrací léčiva v plazmě klíčové pro vyvážení účinnosti a toxicity v onkologické léčbě (obrázek 2), jak je znázorněno u přípravku Erwinase, kde zvýšená aktivita zvyšuje riziko hyperamonemie. Terapeutické monitorování léčiva (TDM) může vést k úpravám dávek za účelem snížení variability farmakokinetiky (PK) a zlepšení výsledků léčby. Využití všech informací z dat TDM však může být náročné kvůli řídkému a nerovnoměrnému odběru vzorků a mnoha zdrojům variability PK. Pokročilé analytické nástroje, jako jsou farmakometrie a populační modelování PK, mohou řešit tyto složitosti kvantifikací variability expozice u pacientů a jejím propojením s dávkováním, charakteristikami pacientů a biomarkery.

Metody:

Toto je studie NOPHO. V rámci NOPHO byl přípravek Erwinase podáván intramuskulárně (IM) v dávce 20 000 IU/m² podle harmonogramu po-pá po dobu dvou týdnů. Všichni pacienti bez vysokého rizika (non-HR) obdrželi stejnou dávku. Pacienti s vysokým rizikem (HR) obdrželi další dávky přípravku Erwinase, a to tři dávky v intervalu dvou dnů v každém léčebném bloku. Úrovně aktivity jsou k dispozici od přibližně 150 pacientů; z nich 20 pacientů obdrželo více než šest dávek (rozsah: 7–42).

Ve studii A2G-1 byl přípravek Erwinase podáván intravenózně (IV) v dávce 20 000 IU/m², přičemž jedna dávka PEG-asparaginázy byla nahrazena sedmi dávkami přípravku Erwinase obden. Počet podaných dávek se lišil v závislosti na načasování hypersenzitivních reakcí. Úrovně aktivity jsou již k dispozici od více než 90 pacientů. Měření hladin enzymatické aktivity přípravku Erwinase se provádí v laboratoři Asparaginázy v Aarhusu. Všechny vzorky byly analyzovány. Data budou dále vyčištěna, validována a následně integrována s charakteristikami pacientů v populačním PK modelu.

Správa dat a zabezpečení v Uppsale:

Všechna PK data budou pseudoanonymizována před bezpečným přenosem na Univerzitu v Uppsale prostřednictvím datového portálu Allvis. Zpracování a formátování dat bude skriptováno v jazyce R, aby byla zajištěna transparentnost a reprodukovatelnost. Modelování bude provedeno na výpočetním clusteru UPPMAX prostřednictvím Švédské národní akademické infrastruktury pro superpočítače.

Pracovní postup, statistika a perspektivy:

Pracovní postup modelování bude proveden následovně:

1. PK model pro přípravek Erwinase bude vytvořen na základě dat TDM enzymatické aktivity asparaginázy získaných od pacientů s ALL ze severských a pobaltských zemí léčených v rámci studií NOPHO a A2G-1. Bude odvozena clearance léčiva, distribuční objem, absorpce a biologická dostupnost k popisu PK obou způsobů podání přípravku Erwinase (IV vs. IM). Pro získání typických populačních PK parametrů i parametrů variability mezi pacienty bude použito nelineární modelování se smíšenými efekty. Budou také prozkoumány možné změny parametrů u pacientů v čase.

   Vývoj a vyhodnocení modelu bude proveden pomocí NONMEM17. Výběr modelu bude založen na statistické shodě a biologické plausibilitě. Grafy dobré shody a vizuální prediktivní kontroly zajistí, že PK model adekvátně popisuje pozorovaná data.

2. PK model přípravku Erwinase bude použit k prozkoumání alternativních strategií dávkování, a to při současném dosažení cílové hladiny (≥100 IU/l).