СОЗДАНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЙ МОДЕЛИ ДЛЯ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ЭРВИНАЗЫ

Цель данного подисследования — оптимизировать достижение целевого уровня концентрации в плазме, минимизируя при этом высокие уровни экспозиции, которые повышают риск побочных эффектов, таких как гипераммониемия.

Клиническая фармакология основана на принципе, согласно которому концентрации лекарственного средства в плазме связаны с терапевтическим эффектом. Следовательно, понимание концентраций лекарственного средства в плазме имеет решающее значение для баланса эффективности и токсичности при лечении онкологических заболеваний (рисунок 2), как показано на примере Эрвиназы, где повышенная активность увеличивает риск гипераммониемии. Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) может направлять корректировку доз для снижения вариабельности фармакокинетики (ФК) и улучшения результатов. Однако использование всей информации из данных ТЛМ может быть затруднено из-за редкого и неравномерного отбора проб, а также множественных источников вариабельности ФК. Современные аналитические инструменты, такие как фармакометрика и популяционное ФК-моделирование, могут решить эти сложности путем количественной оценки вариабельности экспозиции у пациентов и её связи с дозировкой, характеристиками пациентов и биомаркерами.

Методы:

Это исследование NOPHO. В рамках NOPHO Эрвиназа вводилась внутримышечно (ВМ) в дозе 20 000 МЕ/м² по графику понедельник-среда-пятница в течение двух недель. Все пациенты невысокого риска (не-ВР) получали одинаковую дозу. Пациенты высокого риска (ВР-пациенты) получали дополнительную Эрвиназу, по три дозы с интервалом в 2 дня в каждом лечебном блоке. Уровни активности доступны примерно у 150 пациентов; среди них 20 пациентов получили более шести доз (диапазон: 7–42).

В исследовании A2G-1 Эрвиназа вводилась внутривенно (ВВ) в дозе 20 000 МЕ/м², заменяя одну дозу ПЭГ-аспарагиназы семью дозами Эрвиназы через день. Количество полученных доз варьировалось в зависимости от времени возникновения реакций гиперчувствительности. Уровни активности уже доступны у >90 пациентов. Измерение уровней ферментативной активности Эрвиназы проводится в лаборатории аспарагиназы в Орхусе. Все образцы проанализированы. Данные будут дополнительно очищены, проверены, а затем интегрированы с характеристиками пациентов в популяционную ФК-модель.

Управление данными и безопасность в Уппсале:

Все ФК-данные будут псевдоанонимизированы перед безопасной передачей в Уппсальский университет через портал данных Allvis. Обработка и форматирование данных будут скриптированы на R для обеспечения прозрачности и воспроизводимости. Моделирование будет выполняться на вычислительном кластере UPPMAX через Шведскую национальную академическую инфраструктуру для суперкомпьютеров.

Рабочий процесс, статистика и перспективы:

Рабочий процесс моделирования будет выполнен следующим образом:

1. ФК-модель для Эрвиназы будет установлена на основе данных ТЛМ ферментативной активности аспарагиназы, полученных от пациентов с ОЛЛ из Северных стран/Балтии, лечившихся по протоколам NOPHO и A2G-1. Клиренс препарата, объём распределения, абсорбция и биодоступность будут рассчитаны для описания ФК обоих путей введения Эрвиназы (ВВ против ВМ). Нелинейное моделирование со смешанными эффектами будет применено для получения как типичных популяционных ФК-параметров, так и параметров вариабельности у пациентов. Также будут исследованы потенциальные изменения параметров у пациентов с течением времени.

   Разработка и оценка модели будут проводиться с использованием NONMEM17. Выбор модели будет основан на статистическом соответствии и биологической правдоподобности. Графики соответствия и визуальные проверки прогнозов обеспечат адекватность описания наблюдаемых данных ФК-моделью.

2. ФК-модель Эрвиназы будет применена для изучения альтернативных стратегий дозирования, таких как одновременное достижение целевого уровня (≥100 МЕ/л).