ETABLERING AV EN FARMAKOKINETISK MODELL FÖR ERWINASE FARMAKOKINETIK

Syftet med denna delstudie är att optimera målnivåer för läkemedelskoncentrationer samtidigt som man minimerar höga exponeringar som ökar risken för biverkningar såsom hyperammonemi.

Klinisk farmakologi bygger på principen att plasmakoncentrationer av läkemedel är kopplade till terapeutiska effekter. Därför är förståelse för plasmakoncentrationer av läkemedel avgörande för att balansera effekt och toxicitet i onkologisk behandling (figur 2), vilket visas med Erwinase där förhöjd aktivitet ökar risken för hyperammonemi. TDM (terapeutisk läkemedelsmonitorering) kan vägleda dosjusteringar för att minska PK-variabilitet och förbättra behandlingsresultat. Att utnyttja all information från TDM-data kan dock vara utmanande på grund av gles och ojämn provtagning samt flera källor till PK-variabilitet. Avancerade analytiska verktyg, såsom farmakometri och populations-PK-modellering, kan hantera dessa komplexiteter genom att kvantifiera exponeringsvariabilitet hos patienter och koppla den till dosering, patientegenskaper och biomarkörer.

Metoder:

Detta är en NOPHO-studie. Inom NOPHO administrerades Erwinase intramuskulärt (IM) i en dos av 20 000 IE/m² enligt ett schema med måndag-onsdag-fredag under två veckor. Alla patienter utan hög risk (icke-HR) fick samma dos. HR-patienter fick ytterligare Erwinase, med tre doser med 2 dagars intervall i varje behandlingsblock. Aktivitetsnivåer finns tillgängliga från ~150 patienter; bland dessa fick 20 patienter mer än sex doser (omfång: 7-42).

I A2G-1 administrerades Erwinase intravenöst (IV) i 20 000 IE/m², där en PEG-asparaginasdos ersattes med sju Erwinasedoser varannan dag. Antalet mottagna doser varierade beroende på tidpunkten för överkänslighetsreaktioner. Aktivitetsnivåer finns redan tillgängliga från >90 patienter. Mätning av Erwinase-enzymaktivitetsnivåer utförs på Asparaginaslaboratoriet i Århus. Alla prover har analyserats. Datan kommer att genomgå ytterligare rengöring, validering, följt av integration med patientegenskaper i en populations-PK-modell.

Datahantering och säkerhet i Uppsala:

All PK-data kommer att pseudonymiseras innan den säkert överförs till Uppsala universitet via Allvis dataportal. Datahantering och formatering kommer att skriptas i R för att säkerställa transparens och reproducerbarhet. Modellering kommer att utföras på UPPMAX-beräkningsklustret via den svenska nationella akademiska infrastrukturen för superdatorberäkningar.

Arbetsflöde, statistik och perspektiv:

Modelleringsarbetsflödet kommer att utföras enligt följande:

1. En PK-modell för Erwinase kommer att etableras baserat på asparaginase-enzymaktivitets-TDM-data från nordiska/baltiska ALL-patienter behandlade under NOPHO och A2G-1. Läkemedelsclearance, distributionsvolym, absorption och biotillgänglighet kommer att härledas för att beskriva PK för båda administrationsvägarna för Erwinase (IV vs IM). Icke-linjär blandad-effektsmodellering kommer att tillämpas för att erhålla både typiska populations-PK-parametrar och patientvariabilitetsparametrar. Potentiella förändringar i parametrar inom patienter över tid kommer också att undersökas.

   Modellutveckling och utvärdering kommer att utföras med NONMEM17. Modellval kommer att baseras på statistisk anpassning och biologisk rimlighet. Goodness-of-fit-diagram och visuella prediktiva kontroller kommer att säkerställa att PK-modellen adekvat beskriver observerade data.

2. Erwinase-PK-modellen kommer att tillämpas för att utforska alternativa doseringsstrategier, för att samtidigt uppnå måldosuppfyllelse (≥100 IE/L).