STABILIMENTO DI UN MODELLO FARMACOCINETICO PER LA FARMACOCINETICA DI ERWINASE

L'obiettivo di questo sotto-studio è ottimizzare il raggiungimento del target di concentrazione minima, minimizzando le esposizioni elevate che comportano un rischio maggiore di effetti collaterali come l'iperammoniemia.

La farmacologia clinica si basa sul principio che le concentrazioni plasmatiche del farmaco sono collegate agli effetti terapeutici. Pertanto, comprendere le concentrazioni plasmatiche del farmaco è fondamentale per bilanciare efficacia e tossicità nel trattamento oncologico (figura 2), come dimostrato con l'Erwinase, dove un'attività elevata aumenta il rischio di iperammoniemia. Il TDM può guidare le regolazioni del dosaggio per ridurre la variabilità PK e migliorare i risultati. Tuttavia, sfruttare tutte le informazioni dai dati TDM può essere difficile a causa del campionamento sporadico e irregolare e delle molteplici fonti di variabilità PK. Strumenti analitici avanzati, come la farmacometria e la modellizzazione PK di popolazione, possono affrontare queste complessità quantificando la variabilità dell'esposizione nei pazienti e collegandola al dosaggio, alle caratteristiche del paziente e ai biomarcatori.

Metodi:

Questo è uno studio NOPHO. All'interno del NOPHO, l'Erwinase è stata somministrata per via intramuscolare (IM) alla dose di 20.000 UI/m² secondo un programma Lun-Mer-Ven per due settimane. Tutti i pazienti non ad alto rischio (non-HR) hanno ricevuto la stessa dose. I pazienti HR hanno ricevuto Erwinase aggiuntiva, con tre dosi a intervalli di 2 giorni in ogni blocco di trattamento. I livelli di attività sono disponibili per circa 150 pazienti; tra questi, 20 pazienti hanno ricevuto più di sei dosi (intervallo: 7-42).

Nell'A2G-1, l'Erwinase è stata somministrata per via endovenosa (EV) a 20.000 UI/m², sostituendo una dose di PEG-asparaginasi con sette dosi di Erwinase a giorni alterni. Il numero di dosi ricevute variava in base al momento delle reazioni di ipersensibilità. I livelli di attività sono già disponibili per oltre 90 pazienti. La misurazione dei livelli di attività enzimatica dell'Erwinase viene eseguita presso il Laboratorio Asparaginasi di Aarhus. Tutti i campioni sono stati analizzati. I dati verranno ulteriormente puliti, validati e poi integrati con le caratteristiche del paziente in un modello PK di popolazione.

Gestione e sicurezza dei dati a Uppsala:

Tutti i dati PK saranno pseudo-anonimizzati prima di essere trasferiti in modo sicuro all'Università di Uppsala attraverso il portale dati Allvis. La gestione e la formattazione dei dati saranno scritte in R per garantire trasparenza e riproducibilità. La modellizzazione sarà eseguita sul cluster di calcolo UPPMAX tramite l'Infrastruttura Nazionale Accademica Svedese per il Supercalcolo.

Flusso di lavoro, statistiche e prospettive:

Il flusso di lavoro di modellizzazione sarà eseguito come segue:

1. Un modello PK per l'Erwinase sarà stabilito sulla base dei dati TDM dell'attività enzimatica dell'asparaginasi ottenuti da pazienti ALL nordici/baltici trattati sotto il NOPHO e l'A2G-1. La clearance del farmaco, il volume di distribuzione, l'assorbimento e la biodisponibilità saranno derivati per descrivere la PK di entrambe le vie di somministrazione dell'Erwinase (EV vs IM). La modellizzazione a effetti misti non lineari sarà applicata per ottenere sia i tipici parametri PK di popolazione che i parametri di variabilità del paziente. Verranno esplorate anche eventuali variazioni dei parametri nei pazienti nel tempo.

   Lo sviluppo e la valutazione del modello saranno condotti utilizzando NONMEM17. La selezione del modello sarà basata sull'adattamento statistico e sulla plausibilità biologica. Grafici di bontà di adattamento e controlli predittivi visivi garantiranno che il modello PK descriva adeguatamente i dati osservati.

2. Il modello PK dell'Erwinase sarà applicato per esplorare strategie di dosaggio alternative, mirando a raggiungere contemporaneamente il target di concentrazione desiderato (≥100 UI/L).