ETABLERING AV EN FARMAKOKINETISK MODELL FOR ERWINASE-FARMAKOKINETIKK

Målet med denne understudien er å optimalisere måloppnåelse av målnivåer samtidig som man minimerer høye eksponeringer som medfører økt risiko for bivirkninger som hyperammonemi.

Klinisk farmakologi er basert på prinsippet om at plasmakonsentrasjoner av legemidler er knyttet til terapeutiske effekter. Derfor er forståelse av plasmakonsentrasjoner av legemidler avgjørende for å balansere effekt og toksisitet i onkologisk behandling (figur 2), som vist med Erwinase der forhøyet aktivitet øker risikoen for hyperammonemi. TDM kan veilede dosejusteringer for å redusere PK-variabilitet og forbedre resultater. Imidlertid kan det være utfordrende å utnytte all informasjon fra TDM-data på grunn av spredt og ujevn prøvetaking, og flere kilder til PK-variabilitet. Avanserte analytiske verktøy, som farmakometri og populasjons-PK-modellering, kan håndtere disse kompleksitetene ved å kvantifisere eksponeringsvariabilitet hos pasienter og koble det til dosering, pasientegenskaper og biomarkører.

Metoder:

Dette er en NOPHO-studie. Innenfor NOPHO ble Erwinase administrert intramuskulært (IM) i en dose på 20 000 IU/m² på en mandag-onsdag-fredag-plan i to uker. Alle ikke-høyrisiko (ikke-HR) pasienter mottok samme dose. HR-pasienter mottok tilleggsdoser av Erwinase, med tre doser med 2-dagers intervaller i hver behandlingsblokk. Aktivitetsnivåer er tilgjengelige fra ~150 pasienter; blant disse fikk 20 pasienter mer enn seks doser (område: 7-42).

I A2G-1 ble Erwinase administrert intravenøst (IV) i 20 000 IU/m², hvor en PEG-asparaginasedose ble erstattet med syv Erwinase-doser annenhver dag. Antall doser som ble mottatt varierte avhengig av tidsforløpet for hypersensitivitetsreaksjoner. Aktivitetsnivåer er allerede tilgjengelige fra >90 pasienter. Måling av Erwinase-enzymaktivitetsnivåer utføres ved Asparaginase-laboratoriet i Aarhus. Alle prøver er analysert. Dataene vil gjennomgå ytterligere rensing, validering, etterfulgt av integrasjon med pasientegenskaper i en populasjons-PK-modell.

Datahåndtering og sikkerhet i Uppsala:

Alle PK-data vil bli pseudo-anonymisert før de sikkert overføres til Uppsala universitet gjennom Allvis-dataportalen. Datahåndtering og formatering vil bli skriptet i R for å sikre åpenhet og reproduserbarhet. Modellering vil bli utført på UPPMAX-beregningsklyngen via Sveriges nasjonale akademiske infrastruktur for superdatamaskiner.

Arbeidsflyt, statistikk og perspektiver:

Modelleringsarbeidsflyten vil bli utført som følger:

1. En PK-modell for Erwinase vil etableres basert på asparaginase-enzymaktivitet TDM-data innhentet fra nordiske/baltiske ALL-pasienter behandlet under NOPHO og A2G-1. Legemiddelklaring, distribusjonsvolum, absorpsjon og biotilgjengelighet vil bli utledet for å beskrive PK for begge administrasjonsveiene for Erwinase (IV vs IM). Ikke-lineær blandedeffektmodellering vil bli brukt for å oppnå både typiske populasjons-PK-parametere og pasientvariabilitetsparametere. Potensielle endringer i parametere innenfor pasienter over tid vil også bli utforsket.

   Modellutvikling og evaluering vil bli utført ved bruk av NONMEM17. Modellvalg vil baseres på statistisk tilpasning og biologisk plausibilitet. Godhet av tilpasningsplott og visuelle prediktive sjekker vil sikre at PK-modellen tilstrekkelig beskriver de observerte dataene.

2. Erwinase PK-modellen vil bli brukt til å utforske alternative doseringsstrategier, for samtidig å oppnå målrettet måloppnåelse (≥100 IU/L).